前情提要
日本大阪城市大学医学研究生院Kazuo Fukumoto等发表在Hypertension Research上的一项研究通过血流介导舒张(FMD)和反应性充血外周动脉压(RH-PAT)同时评估戒烟对内皮功能的影响。日本东京国立医院组织东京医学中心临床研究部的Toru Kato对该项研究发表了精彩的评论。
该项研究证明，戒烟后通过FMD评估的内皮功能有显著改善，而通过RH-PAT评估的内皮功能无显著改善。此外，Spearman等级相关系数和ICC在FMD和Ln RHI之间的变化不一致。FMD和Ln RHI增加与临床变量有不同的相关性。据目前所知，这是第一项在戒烟前后同时通过FMD和RH-PAT评估内皮功能的研究，并证明FMD和RH-PAT评估之间内皮功能的不同系列变化。
在一个以社区为基础的大型队列中，RHI与FMD没有显著相关性。这项研究表明，血管大小引起的生理差异是肱动脉和指动脉反应性差异的基础，FMD和RH-PAT提供了关于血管功能的不同信息。
FMD对年龄和高血压等风险因素的损害特别敏感，而RHI对BMI和糖尿病等代谢风险因素更为敏感。在该项研究中，正如先前报道的那样，戒烟导致BMI显著增加。Ln RHI增加与基线BMI呈负相关。肥胖参与者较低的数字充血反应与微血管血流储备受损一致，这可能导致代谢需求增加时血流供应受损。这些结果可能表明，基线BMI较高的吸烟者在戒烟后可能倾向于Ln RHI降低，这通常伴随着BMI的增加。
在该项研究中，戒烟后血压(BP)升高，FMD升高与SBP变化呈负相关。相反，Ln RHI与SBP的变化呈正相关。以前的一些研究表明，戒烟可能导致血压升高。然而，其他研究尚未证实这一发现。应该考虑到，戒烟会影响其他因素，包括食物总摄入量、体重增加、酒精摄入以及其他可能影响血压的健康相关行为。虽然在目前的研究中没有对这些因素进行全面评估，但戒烟本身导致我们人群中的血压升高。在以前的文献中，SBP越高，FMD异常的患病率越高，RHI异常的患病率越低。据推测，血压升高可能导致微血管顺应性增加，这是由于音调(tones)或结构的变化，进而在手指上产生更高的充血脉冲幅度。因此，收缩压变化的差异效应可能在一定程度上导致戒烟后FMD和Ln RHI变化之间的分歧。
在该项研究中，内皮功能降低可能会改善，而内皮功能降低程度较轻的患者在戒烟后改善的可能性较小。这些结果表明，即使内皮功能障碍严重，吸烟引起的内皮功能障碍可能更容易通过戒烟来恢复。先前的研究还表明，吸烟与健康年轻人内皮功能的潜在可逆性损害有关，戒烟可改善近期心肌梗死患者的冠状动脉内皮功能。虽然确切的机制尚未确定，但香烟烟雾暴露会增加氧化应激，这是引发心血管功能障碍的潜在机制，而戒烟会减少内皮细胞的氧化损伤，增加一氧化氮的利用率，增加骨髓内皮祖细胞的动员。这些与吸烟暴露相关的内皮损伤特点可能部分解释了该项研究中logistic回归分析的结果。
在这项研究中，有三个治疗组：varenicline、尼古丁贴片或非药物治疗组。虽然每组的数量都很小，但在每个治疗组中，吸烟后FMD和Ln RHI的变化并不一致。在使用varenicline治疗的戒烟者中，内皮功能下降可能会改善，而内皮功能下降程度较轻的戒烟者在戒烟后改善的可能性较小。在使用尼古丁贴片的戒烟者和未接受药物治疗的戒烟者中也发现了类似的趋势，尽管这些发现在统计学上并不显著。研究者推测，如果各组的数量足够，三组之间在基线FMD或Ln RHI与血管内皮功能改善程度之间的关系方面不会发现显著差异。由于研究将效果测定时间设置为第20周，即戒烟计划12周后的8周，怀疑这三种治疗方法之间的差异可能已经最小化或几乎被取消，内皮功能的改善可能主要是由于戒烟本身的作用。
先前的研究就吸烟与心血管风险之间的剂量-反应关系得出了相互矛盾的结论。香烟烟雾中的小剂量有毒成分可能对血管功能产生非线性剂量反应效应。据报道，戒烟可以部分扭转这种现象。在该项研究中，Brinkman指数与基线FMD无关(数据未显示)。然而，较高的Brinkman指数与戒烟后FMD增加的较低患病率相关。这些发现可能表明吸烟与戒烟后FMD可逆性呈线性剂量反应关系。
本研究有一定的局限性。首先，尽管研究者连续招募了到戒烟门诊就诊并实现戒烟或继续吸烟的受试者，但招募的受试者人数太少，无法调整FMD和Ln RHI变化的所有协变量。其次，患者戒烟的药物疗法不仅包括varenicline，还包括尼古丁替代疗法或非药物疗法。需要进一步的前瞻性研究，包括药物治疗匹配组，以完全阐明戒烟对FMD和Ln RHI的影响。第三，据报道，指掌侧固有动脉(proper palmar digital artery，PPDA)狭窄会导致PWA的降低和RHI值的低估。在该项研究中，研究者没有发现因基线PWA降低、Ln RHI降低或戒烟后Ln RHI降低而强烈怀疑PPDA的病例。因此，怀疑PPDA狭窄可能与此无关。我们人群中FMD和Ln RHI变化之间的分歧。然而，研究者没有通过血管造影详细评估PPDA狭窄。为了澄清这个问题，有必要进行进一步的检查。
综上所述，该项研究证明了在戒烟后，通过FMD评估(而非RH-PAT)内皮功能的显著改善。此外，研究还证明了FMD和Ln RHI变化不一致。FMD和Ln RHI的增加与临床变量有不同的相关性，包括基线BMI、SBP变化和Brinkman指数。这些因素可以预测戒烟对导管和指血管内皮功能的不同影响。
评论
日本东京国立医院组织东京医学中心临床研究部的Toru Kato指出，该项研究作者通过使用血流介导扩张(FMD)证明了戒烟后内皮功能的显著改善，但使用反应性充血外周动脉测压(RH-PAT)未观察到这种改善。这表明FMD测量的变化与反应性充血指数(Ln RHI)的自然对数转换(natural logarithmic transformation)之间存在不一致。这种分歧的原因之一被认为是成功戒烟后FMD和Ln RHI的增加与临床变量(包括BMI和戒烟后体重增加)的相关性不同。
目前已经研究了多种评估内皮功能的方法。肱动脉FMD的研究于1992年首次报道，该方法目前是临床研究中应用最广泛的方法。RH-PAT是一种新开发的方法，于2003年首次报道。FMD和RH-PAT都基于反应性充血现象(reactive hyperemia phenomenon)的相同原理。这涉及动脉短暂闭塞后的血流量增加，并作为内皮依赖性血管舒张功能的指标。在FMD中，在诱发反应性充血以增加动脉壁上的剪应力(shear stress)之前和之后，通过超声波测量肱动脉直径。反应性充血所产生的剪应力增加可诱导内皮型一氧化氮(NO)合酶的激活，从而导致内皮细胞NO生成增加。因此，FMD是内皮细胞局部NO生物利用度(bioavailability)的无创性标志物。
为了克服技术限制，已经引入了测量FMD的半自动化设备，现在可以在临床环境中使用。然而，FMD测量需要适当的培训，以确保技术验证和良好的再现性。RH-PAT是另一种测量内皮功能的技术，最近已用于临床。RH-PAT的测量基于使用外周动脉张力测定法对反应性充血前后指尖搏动容积变化(pulsatile volume changes)的无创测量。诱发反应性充血的程序与FMD测量中使用的程序相同。将PAT探针置于每只手的食指上，然后计算咬合后与咬合前(the postocclusion to preocclusion)的比率。RH-PAT信号在对侧臂的测量中得到校正。与FMD相比，RH-PAT的测量对操作员的依赖性更小。尽管FMD反映了导管动脉(conduit arteries)的内皮功能，而RH-PAT反映了外周阻力动脉(peripheral resistance arteries)的内皮功能，但已经证明这两种方法并不密切相关。
虽然FMD和RH-PAT可能不是可互换的标记物，但一些前瞻性研究表明，它们都是未来心血管事件的独立预测因子，并且两种方法都具有可接受的重复性。Framingham心脏研究报告，使用RH-PAT和FMD获得的信号之间没有统计上的显著关系，表明这两种方法反映了血管功能的不同方面。最近发表的系统评价(systematic review)和meta分析也得出了类似的结果。该项研究包括几项重点关注FMD和RH-PAT的预后价值的前瞻性研究，并更新了FMD和RH-PAT作为心血管事件预测因子的证据。
FMD和RH-PAT均用于评估内皮功能，是评估该功能的有用指标。然而，这两种方法的靶血管是不同的。FMD主要在肱动脉测量，而RH-PAT则通过记录手指动脉脉搏波振幅和计算RHI来测量。通过这两种方法测量的血管床生理学以及导管和阻力血管对反应性充血的反应存在明显差异。这就提出了一个问题，即在成功戒烟后，哪个指标更适合评估血管内皮功能的改善。这是临床实践中的一个重要问题。在他们的研究中，Fukumoto等人试图确定哪种方法更适合评估成功戒烟后血管内皮功能的改善。为了实现这一目标，他们同时测量FMD和RH-PAT。该方法显示FMD评估的内皮功能有显著改善，而RH-PAT评估的内皮功能无显著改善。此外，Spearman的等级相关系数和组内相关系数(ICC)与FMD或Ln RHI测量的变化不一致。作者推测这种差异的原因可能是FMD和Ln RHI与不同的临床变量相关。
一项大型社区队列研究表明，RHI与FMD没有显著相关性。这表明血管大小的生理变化可能导致肱动脉和指动脉反应不同，FMD和RH-PAT提供了不同的血管功能信息。例如，FMD对年龄和高血压等风险因素引起的损害特别敏感，而RHI对体重指数(BMI)和糖尿病等代谢风险因素更敏感。与之前的报告类似，目前的研究表明，戒烟导致BMI显著增加。Ln RHI的增加也被发现与基线BMI呈负相关。肥胖参与者较低的数字充血反应与微血管血流储备受损一致，这可能导致与代谢需求增加相关的血流供应减少。这些结果表明，基线BMI较高的吸烟者在戒烟后Ln RHI降低的可能性更大，这通常伴随着BMI的增加。
在该项研究中，戒烟后血压(BP)升高，FMD的升高与收缩压的变化成反比。相反，Ln RHI与收缩压变化呈正相关。作者推测，由于血管张力或结构的改变，血压升高可能导致微血管顺应性增加，进而导致手指充血脉冲幅度增加。因此，收缩压变化的差异效应可能部分导致戒烟后FMD和Ln RHI变化之间的差异。
据我们所知，这是第一项在戒烟前后同时使用FMD和RH-PAT评估内皮功能的研究，并证明这两种评估之间内皮功能的不同系列变化。研究结果表明，与RH-PAT相比，FMD可以更好地评估戒烟对血管内皮功能的影响。换句话说，研究结果表明，戒烟对导管血管内皮功能的影响大于对周围阻力血管内皮功能的影响。然而，需要进行一项前瞻性大规模研究，以确定与戒烟相关的FMD改善是否通过改善导管血管内皮功能预防心血管事件，如急性冠状动脉综合征。