各种肾脏疾病一旦病变到一定程度，就常具有进展性质，表现为肾功能进行性减退，最后到达肾功能衰竭。因此，延缓肾脏病进展是肾脏病治疗最重要而实际的方法。血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，血管紧张素II受体阻断剂（ARB）是目前治疗肾脏病慢性进展的最常用药物，可以从不同机制阻断肾素、血管紧张素系统（RAS）。RAS中的血管紧张素II（Ang II）是参与肾脏病进展的最重要成分，其原因包括：Ang II参与高血压形成；增加肾小球内压力；加剧蛋白尿；促进肾小球硬化、肾小管间质纤维化等。上述机制正是肾脏病慢性进展的关键。
　　ACE抑制剂和ARB 对于降低血压、延缓肾脏病进展、减少蛋白尿等起到重要作用。多项大型临床试验已经证实上述2种药物为治疗各种肾脏病延缓肾病进展的最重要手段，一度被寄予重大期望。然而，通过较长期的观察发现，它们依然存在一些不足，主要包括：咳嗽（特别是ACE抑制剂）；长期疗效欠满意，如，在糖尿病肾病试验中，尽管肾脏功能延缓的减慢，但大多数病人仍进入终末期肾病（ESRD）。长期以来人们试图探讨导致ACE抑制剂/ARB治疗不够满意的原因，并试图加以克服。研究者尝试了包括延长药物作用时间、改变药物对组织的亲和力（以增加对一些特殊组织和器官（如心脏和血管）的疗效）和调节剂量（适应不同组织不同程度局部RAS兴奋的特点）等在内的很多措施，并在一定程度上增加了治疗效果，但依然未能彻底改变疾病的预后。
　　目前认为，之所以ACE抑制剂/ARB不能取得完全满意的疗效，主要在于不能完全阻断RAS。随着研究的深入，人们逐步认识到RAS的组成和作用较以前的认识远为复杂，同时各种成分还存在交互作用，其中一种成分被阻断，另一些成分也会随之改变，而改变后的结果，常常代偿了前一个作用的后果，临床上表现为治疗效果的失效或不满意（图1）。以下是ACE抑制剂/ARB治疗存在的共同问题：①Ang II继续产生，主要在ACE抑制以后通过非ACE通路生成；②血管紧张素其他受体被刺激，特别是在使用ARB以后，Ang II水平明显上升，可以刺激其他血管紧张素（AT）受体、特别是AT2受体。AT2受体刺激曾认为有众多好处，包括扩张血管和对抗炎症等，但有研究发现长期刺激AT2受体还可导致另一些后果，包括启动也参与炎症过程其他相关因子，如化学趋化蛋白（MCP1）和NFκB 等，Ang II过多也可刺激AT4受体（起对抗ARB的作用）；③醛固酮产生过多，可由过多的Ang II刺激引起，但RAS阻断后的高钾环境是诱发醛固酮产生的更重要原因，现在认为醛固酮不但有水、钠储留的作用，更有促进纤维化的作用；④肾素表达明显过多，这也是本文讨论的重点。

　　ACE抑制剂/ARB均通过不同机制反馈性引起肾素过多。既往认为在ACE抑制剂/ARB作用下，这种过多的肾素无法引导出过多AngII所致的后果。但近年来发现，肾素除了通过其水解酶性质直接水解血管紧张素原生成血管紧张素I（Ang I）进而生成Ang II以外，还可以通过与肾素受体结合而发挥作用。除与肾素结合以外肾素受体同样也可以和前肾素结合。因此该受体又称为（前）肾素受体。
　　研究表明，肾素与其受体结合后对血管紧张素原的水解作用是未结合时的4 倍以上。从而导致Ang II生成的大幅度增加，由此可能部分抵消了ACE抑制剂/ARB 的作用；另外，除肾素以外，糖尿病合并肾脏、眼底病变等疾病患者体内的前肾素浓度显著增高。前肾素的分子构型存在一种结构，可使其在正常情况下不能与相应受体结合，一旦该构型发生改变，肾素即可与其受体结合，并发挥协同作用。
　　（前）肾素受体的本质尚未完全澄清，传统认为属于木糖-6-磷酸受体家族，在心肌、血管内皮细胞广泛存在。除此以外，在人类多种器官中尚存在另一种肾素结合蛋白，晚近更发现在肾脏系膜细胞上也存在可与（前）肾素结合结合的蛋白。所有与上述诸种蛋白（受体）结合以后的肾素或前肾素，除可大大加强催化Ang I生成能力以外，还可不通过RAS直接诱发细胞增生或纤维化后果，且这种直接对细胞的作用不能为 ACE抑制剂/ARB所阻断。
　　直接肾素阻断剂（DRI）的发现，为RAS阻断开辟了崭新的途径。DRI可以直接阻断肾素结构中与血管紧张素原结合的作用位点，因此，虽然阻断肾素的作用可反馈性引起血浆肾素浓度（PRC）的升高，但血浆肾素活性（PRA）的降低意味着阻断了整个RAS。由于DRI从源头上阻断了RAS，也就避免了长期应用ACE抑制剂/ARB的不良后果；而且，DRI对肾素结构的特殊作用也阻断了由（前）肾素与其受体结合以后的作用。
　　Aliskirin（阿利吉伦）是市场上应用广泛的DRI，在14 000 临床病例治疗中证实，在150～300 mg/d剂量应用下可以良好降压。在与ACE抑制剂/ARB共用时，还可以进一步加强降压效果。DRI和ACE抑制剂/ARB 合用后副作用不大，如，与缬沙坦联用后血钾仅轻度升高，停用以后，很快又可恢复正常。AVOID研究在已经应用ARB（氯沙坦100mg）后的糖尿病肾病患者中验证了加用阿利吉伦（300mg）的效果，结果显示，尿白蛋白/肌酐比（UACR）可以进一步下降20%，其中50%的患者蛋白尿下降达50%以上。需要特别强调的是，在蛋白尿进一步改善的患者中，血压并没有同时下降，由此提示DRI具有特殊作用。Parvin等观察糖尿病肾病已用缬沙坦者加用阿利吉伦，此时虽然PRC浓度增加15 倍，但PRA却减少50%。由此更证明其对肾素阻断的强大作用。
　　然DRI的发现诚为阻断RAS提供了又一个有力的武器，但仍有许多问题尚待解决，它最终可多大程度地影响高血压、糖尿病（肾病）的终点事件发生值得期待，但需要更多更大规模、随访时间更长的临床研究加以澄清。（前）肾素受体在糖尿病等发病中占有重要地位，如何更直接阻断（前）肾素与其受体的结合有也需进一步研究。