脂蛋白(a) [Lp(a)]近年来引发临床越来越多的关注，大量研究证据表明Lp(a)升高是冠心病的独立危险因素，新近发表的《中国血脂管理指南（2023年）》建议高Lp(a)作为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）高危患者的管理指标[1]。
在近日举办的欧洲心脏病学会年会（ESC 2023）上，奥地利因斯布鲁克医科大学Florian Kronenbera教授进行了“为什么要检测Lp(a)以及如何干预？”的口头专题报告，另有多项新研究展示了Lp(a)与冠心病相关性以及靶向Lp(a)干预疗法的最新进展。本刊撷取部分精华内容，与读者共享。
一、为何要检测Lp(a)？越来越多研究证实Lp(a)升高与冠心病密切相关
Lp(a)是一类独立的由肝脏合成的脂蛋白，由低密度脂蛋白（LDL）样颗粒和载脂蛋白(a) [Apo(a)]组成，但与LDL及其他脂蛋白之间并不能相互转化，其浓度主要与遗传有关，在正常人群中Lp(a)水平呈明显偏态分布，且有地域和种族差异[1]。
大量流行病学和遗传学研究显示，Lp(a)升高是ASCVD和钙化性主动脉瓣狭窄的独立危险因素[1]。孟德尔随机化研究结果显示，终生遗传暴露于Lp(a)高水平或Lp(a)低水平支持Lp(a)与ASCVD之间的因果关系。对于携带升高Lp(a)水平基因变异的个体来说，其Lp(a)水平较高、ASCVD风险也显著增加，Lp(a)与ASCVD之间呈致病因果关系；而对于携带降低Lp(a)水平基因变异的个体来说，其Lp(a)水平天生较低、ASCVD风险也随之降低，这时Lp(a)与ASCVD之间就呈保护性关系（图1）[2]。
图1. 孟德尔随机化研究：Lp(a)水平与心血管风险之间的关系
本次ESC会议上报道的若干项研究进一步证实了Lp(a)与冠心病之间密切相关。
Lp(a)与急性冠脉综合征（ACS）患者冠心病严重程度密切相关
ESC 2023会议上，波兰一项新研究探索了Lp(a)水平升高与ACS患者冠心病严重程度之间的关系[3]。该研究纳入74例ACS住院患者，对Lp(a)<75 nmol/L（53例）与Lp(a)≥75 nmol/L（21例）患者的情况进行比较。Lp(a)水平升高患者的平均年龄为65岁，与Lp(a)水平正常者相比，其发生高血压和高脂血症的可能性更高（P<0.05）。单因素回归分析显示，Lp(a)水平升高与三支冠脉病变冠状动脉疾病（CAD）（OR 4.22，95%CI：1.34~13.27，P=0.014）以及多支血管病变CAD（OR 3.05，95%CI：1.06~8.81，P=0.04）风险显著增加相关；多因素分析也得出了一致结果，Lp(a)水平升高与三支冠脉病变CAD（OR 4.19，95%CI：1.33~13.26，P=0.013）以及多支血管病变CAD（OR 3.04，95%CI：1.05~8.80，P=0.042）风险显著增加相关。
该研究表明，Lp(a)≥75 nmol/L与ACS患者CAD病变范围及严重程度密切相关。
前瞻性英国生物银行分析：Lp(a)对冠心病多基因风险的贡献
本次ESC会议上，加拿大一项研究评估了Lp(a) 与CAD多基因风险评分（PRS）对冠心病的贡献度[4]。研究纳入英国生物银行中372 385例欧洲血统且基线无CAD的受试者，测定血浆Lp(a)水平，应用LDpred2方法计算CAD-PRS评分。在随访12.6年期间，13 538例受试者发生冠心病（心肌梗死、冠状动脉旁路移植术或冠状动脉成形术）。
结果显示，对于CAD-PRS介导的CAD风险，LPA区域的贡献度适中（6.5%）。包含年龄和性别的Cox回归分析显示，Lp(a)水平显著增加CAD-PRS的预测能力（C统计值分别为0.751和0.746，差异为0.005，95%CI：0.004~0.006）。与Lp(a)≥125 nmol/L的CAD-PRS最高五分位数组相比，Lp(a)<25 nmol/L的CAD-PRS最低五分位数组受试者发生CAD的风险显著降低（HR 0.18，95%CI：0.17~0.20，CAD事件率：6.6% vs. 2.0%）。
该研究表明，与CAD高遗传风险[高CAD-PRS评分与高Lp(a)水平]的受试者相比，低遗传风险者CAD风险显著降低达80%。该结果强调了基因风险因素对于CAD的重要贡献，支持在准确估算冠心病基因风险时应考虑Lp(a)水平。
以上多项新进展一致表明，Lp(a)水平升高与冠心病以及心血管事件密切相关。Florian Kronenbera教授在专题报告中也强调了Lp(a)指标在ASCVD管理中的重要性，有研究表明，无论传统心血管危险因素有多少，Lp(a)水平升高者的相对心血管风险几乎均翻了一番（图2）。以上均提示Lp(a)检测在全球范围内是有价值的，Florian Kronenbera教授呼吁临床应重视对Lp(a)的检测[5]。
图2. 无论传统心血管危险因素有多少，高Lp(a)水平均增加心血管风险
二、哪些人需要检测Lp(a)？
无论是2022年欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）关于Lp(a)的共识声明[6]，还是《中国血脂管理指南（2023年）》[1]，均一致建议成年人群接受的血脂检测中，应至少包括1次Lp(a)检测。EAS的共识中建议有以下情况的青年，也应进行Lp(a)检测：早发缺血性卒中；早发ASCVD家族史；高Lp(a)水平但无其他可识别危险因素。另外，在FH、极高Lp(a)家族史以及ASCVD的个人或家族史的情况下，建议进行级联筛查[6]。
此外，根据近日EAS发表于《欧洲心脏杂志》的行动呼吁文件[7]，对于女性来说，一生中可能需要重复检测Lp(a)，因为女性50岁以后Lp(a)水平升高比较常见，怀孕时Lp(a)水平也会升高。哥本哈根普通人群研究显示，在50岁之前，女性与男性的Lp(a)水平基本相似，而50岁以后，女性Lp(a)平均比男性高17%。因此，一生中仅测量一次Lp(a)不足以反映其终生Lp(a)水平。
三、对于Lp(a)水平升高患者，应如何干预及综合管理？
Lp(a)升高患者管理的核心原则是降低总体ASCVD风险，包括控制伴随的各种有临床意义的血脂异常等传统危险因素，而且越早干预越好。目前全球已有多款在研产品旨在降低患者Lp(a)，包括反义寡核苷酸（ASO）疗法、小干扰RNA（siRNA）和小分子抑制剂等。在研新型药物中，小核酸药物是目前最有希望获批用于降低Lp(a)的干预措施。其中，Pelacarsen是首个降低Lp(a)的ASO药物，通过靶向阻断Apo(a)合成，实现显著降低Lp(a)的作用，已获得中国CDE突破性疗法认证[8]。
Pelacarsen的Ⅱ期临床试验证实了其明确的降Lp(a)疗效和良好的安全性，降幅高达80%[9]。目前，探索Pelacarsen对心血管结局影响的国际多中心、大规模、Ⅲ期临床试验——HORIZON研究（NCT04023552）正在进行中，这也是全球首项针对Lp(a)升高患者的心血管终点研究，结果令人期待。
本次ESC会议上还公布了其他降低Lp(a)新药的进展。Apo(a) siRNA药物Olpasiran的Ⅱ期OCEAN(a)-DOSE研究的延长数据显示，在末次给药近1年后，Olpasiran仍可使Lp(a)降低，但Lp(a)水平随时间推移呈升高趋势[10]。选择性小分子抑制剂LY3473329是目前唯一口服剂型的降低Lp(a)药物，其Ⅱ期临床试验正在进行中。
四、结语
既往大量研究证实Lp(a)水平升高是冠心病的独立预测因素，本次ESC会议报道的多项新研究则进一步支持Lp(a)水平与冠心病之间的密切相关性。临床应高度重视对Lp(a)水平的检测，并对高Lp(a)予以积极综合管理。目前关于Lp(a)特异性治疗方法的临床试验正在进行中，Pelacarsen有望成为首个降低Lp(a)的小核酸药物，让我们共同期待。
参考文献
1. 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国循环杂志. 2023; 38(3): 237-270.
2. Kronenbera F， et al. Curr Opin Lipidol. 2022; 33(6): 342-352.
3. M Koziel-Siolkowska， et al. Association of lipoprotein(a) with severity of coronary artery atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes. Presented at ESC 2023 meeting.
4. B Arsenault， et al. Contribution of Lipoprotein(a) to polygenic risk of coronary artery disease: A prospective UK Biobank analysis. Presented at ESC 2023 meeting.
5. Florian Kronenbera. Why measure Lp(a) and what to do about it? Presented at ESC 2023 meeting.
6. Kronenberg F， et al. Eur Heart J. 2022; 43(39): 3925-3946.
7. Roeters van Lennep JE， et al. Eur Heart J. 2023 Aug 23: ehad472.
8.https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c
9. Tsimikas S， et al. N Engl J Med. 2020; 382(3): 244-255.
10. Michelle O'Donoghue. OCEAN(a)-DOSE Extension. Presented at Late-Breaking Science Session. 26 August， ESC Congress 2023.
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