北京大学第一医院 骆星谕 郑博
编者按：欧洲心脏病学会年会（ESC 2023）上，伦敦玛丽女王大学的Dan Jones教授公布了一项分析无机硝酸盐对转诊接受有创冠状动脉造影术且有造影剂肾病（CIN）风险的非ST段抬高急性冠状动脉综合征患者预防CIN疗效的研究——NITRATE-CIN研究。本刊特邀北京大学第一医院郑博教授解读。
造影剂肾病（CIN）是一种由血管内碘造影剂引起的急性肾损伤（AKI），已成为医源性急性肾损伤的第3大原因，与住院时间延长、住院费用增加密切相关，是高危患者冠脉造影术后发病/死亡的重要原因。既往研究报道显示急性冠脉综合征(ACS)患者冠脉造影术后CIN的发生率为5%-55%，比择期手术患者高3-5倍[1，2]，因此对高危ACS患者而言，CIN的预防非常重要。
目前有关CIN的病理生理机制还未被完全阐明，其中一氧化氮（NO）水平降低以及活性氧(ROS)的产生增加导致的血管收缩性肾缺氧损伤可能参与CIN的致病过程[3]。通过将无机硝酸盐化学还原为NO来输送NO可能提供一种新的降低CIN风险的治疗策略。基于此，NITRATE-CIN研究旨在评估无机硝酸盐对ACS冠脉造影患者CIN的影响。
NITRATE-CIN研究[4]是一项单中心、随机、双盲安慰剂对照试验，纳入640例有CIN风险的非ST段抬高型ACS患者，CIN风险定义为估算肾小球滤过率<60 ml/min/1.73 m2，或至少符合以下2项高危因素：1）糖尿病；2）肝衰竭；3）年龄>70岁；4）7天内接受过造影剂暴露；5）心衰；6）使用肾毒性药物。研究对象平均年龄71岁，男性占比73.3%，75.2%为高加索人，糖尿病患者占比45.9%，慢性肾脏病占比56%。以1:1比例将研究对象随机分为两组，分别接受无机硝酸盐胶囊治疗（包括12 mmol/744 mg硝酸盐）或等效剂量氯化钾胶囊作为安慰剂对照，研究对象将在冠脉造影前服用1剂，并在术后4天每天服用1剂，共5剂，随访1年（图1）。
图1.NITRATE-CIN研究设计
研究结果显示，与安慰剂组相比，服用无机硝酸盐胶囊治疗组CIN发病率（根据改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）标准定义的AKI）下降70%，术后3个月肾功能（eGFR）改善10%，1年心脏不良事件（包括死亡、非致命心肌梗死以及非计划血运重建）减少50%，1年肾脏不良事件（包括需要血液滤过或血液透析的CIN）减少60%（图2）。
图2. NITRATE-CIN研究结果
点 评
目前除了水化以外，尚缺乏预防CIN的有效方法。NITRATE-CIN研究结果显示服用无机硝酸盐可显著降低CIN风险，同时可降低不良心血管事件以及不良肾脏事件，服用无机酸盐有望成为预防CIN以及改善预后的有效手段。
在一项小型研究中，研究者比较了冠脉造影术前接受了有机硝酸盐治疗的112名患者以及未接受相应治疗的87名对照组患者的术后肾功能，结果显示，与对照组相比，接受有机硝酸盐治疗组患者肾功能损伤风险降低（OR：0.42，95%CI：0.21-0.84），多因素回归分析显示使用有机硝酸盐治疗与CIN风险降低独立相关[5]。NITRITE-AMI研究[6]显示，对于接受急诊PCI治疗的ST段抬高型心肌梗死患者，单剂量冠脉内注射NO2-可以显著升高循环NO2-水平，与对照组相比可显著降低再灌注治疗后48小时内CIN风险。
虽然上述研究均取得了令人惊喜的结果，然而重复使用有机硝酸盐会产生耐药性，此外体内NO2-水平升高会增加组织毒性。而NITRATE-CIN研究使用的有机硝酸盐（NO3-）则不存在耐药性，具有良好的安全性。更加值得关注的是，除了显著降低CIN风险，同时也明显降低1年不良心血管事件和肾脏事件风险，重新燃起了NO在心血管全面保护中的研究热情，也让我们更加期待其在真实世界临床实践中让更多的高危患者长期获益。
参考文献：
1. Marenzi G，A Cabiati，SV Bertoli，E Assanelli，I Marana，M De Metrio， et al.， Incidence and relevance of acute kidney injury in patients hospitalized with acute coronary syndromes. Am J Cardiol， 2013. 111(6): p. 816-22.
2. Narula A，R Mehran，G Weisz，GD Dangas，J Yu，P Généreux， et al.， Contrast-induced acute kidney injury after primary percutaneous coronary intervention: results from the HORIZONS-AMI substudy. Eur Heart J， 2014. 35(23): p. 1533-40.
3. Wong PC，Z Li，J Guo，A Zhang， Pathophysiology of contrast-induced nephropathy. Int J Cardiol， 2012. 158(2): p. 186-92.
4. Beirne AM，O Mitchelmore，S Palma，M Andiapen，KS Rathod，V Hammond， et al.， NITRATE-CIN Study: Protocol of a Randomized (1:1) Single-Center， UK， Double-Blind Placebo-Controlled Trial Testing the Effect of Inorganic Nitrate on Contrast-Induced Nephropathy in Patients Undergoing Coronary Angiography for Acute Coronary Syndromes. J Cardiovasc Pharmacol Ther， 2021. 26(4): p. 303-309.
5. Peguero JG，V Cornielle，SI Gomez，OM Issa，TB Heimowitz，O Santana， et al.， The use of nitrates in the prevention of contrast-induced nephropathy in patients hospitalized after undergoing percutaneous coronary intervention. J Cardiovasc Pharmacol Ther， 2014. 19(3): p. 310-4.
6. Jones DA，C Pellaton，S Velmurugan，KS Rathod，M Andiapen，S Antoniou， et al.， Randomized phase 2 trial of intracoronary nitrite during acute myocardial infarction. Circ Res， 2015. 116(3): p. 437-47.
专家简介
郑博教授
北京大学第一医院心内科主任医师、副教授、硕士研究生导师，北京大学第一医院心血管病研究所副所长。长期从事冠心病介入诊疗工作，擅长应用冠脉腔内影像和功能学技术指导复杂冠脉介入手术，现为国家卫生健康委冠心病介入培训导师、中国医师协会和中国县域医院院长联盟冠心病介入培训导师。学术任职包括美国心脏协会专家会员（FACC）、欧洲心脏学会专家会员（FESC）、亚太介入心血管病学学会专家会员（FAPSIC）、中华医学会心血管病分会冠脉腔内影像和生理学学组委员、中国医疗保健国际交流促进会心血管健康医学分会委员、中国医师协会冠脉介入专业委员会委员、北京医学会血栓与止血分会第二届青年委员会委员、北京整合医学学会心血管代谢分会委员Circulation杂志中文版编委、Cardiology Plus杂志特约编辑、European Heart Journal中文版青年编委，中国介入心脏病学杂志青年编委，中国心血管病研究杂志青年编委等杂志审稿人，在JACC Cardiovascular Imaging等国际期刊及核心期刊发表论文50余篇，参编学术专著6部，获得3项国家发明专利授权及华夏医学科技奖一等奖。