1897年阿司匹林初问世时，主要用于镇痛、解热和消炎。早在1966年Quick 发现疼痛及发热患者口服阿司匹林后，可使出血时间延长，但也发现部分患者出血时间并不延长，当时把服阿司匹林后出血时间不延长的这种现象命名为“阿司匹林抵抗”。上世纪70年代发现阿司匹林对血小板的抑制作用之后，阿司匹林开始作为抗血小板药物广泛用于心脑血管疾病的二级预防及心脑血管病缺血高风险患者的一级预防。

 

    七十年代以来有许多试验和临床研究发现，服用阿司匹林过程中总有一些患者血小板聚集能力不被抑制或仅被轻度抑制。2002年，Eikelboom等报道了HOPE试验部分研究结果。检测976例服用阿司匹林的心血管患者尿中的11-脱氢-血栓素B2，随访5年后发现阿司匹林抵抗者发生心肌梗死，卒中和死亡的总风险增高。高尿11-脱氢-血栓素B2组心肌梗死和死亡的总风险是低值者的2倍和3.5倍。阿司匹林抵抗问题逐渐成为临床上不容忽视的情况。

 

    1998年氯吡格雷作为血小板P2Y12受体抑制剂获得FDA批准应用于抗血小板治疗，临床上发现了类似阿司匹林抵抗的问题，称为“氯吡格雷抵抗”。

 

    目前这种现象统称为“抗血小板药物低反应性”。

 

    目前发现具有“抗血小板药物低反应性”的药物仅为阿司匹林和氯吡格雷，其他的抗血小板药物，如替格瑞洛、吲哚布芬、西洛他唑，目前尚无研究表明其存在低反应性的情况。

 

    影响阿司匹林抗血小板作用的因素很多，包括遗传因素（如COX-1基因、GPIIb/IIIa受体基因、P2Y12受体基因的多态性）、药物使用不规范（如剂量不足、依从性差、治疗时间过短）、药物相互作用（如其他非甾体类抗炎药竞争性结合COX-1）、合并症（如高龄、慢性肾功能不全、高血压、肥胖）、血小板更新加速（如手术、感染、出血）等等。

 

 

    氯吡格雷低反应性的机制较明确。氯吡格雷为前体药物，在肝脏经两个步骤代谢成为活性药物，主要涉及的药物代谢酶为CYP2C19，其次为CYP3A4。研究证实CYP2C19基因多态性和CYP2C19抑制剂可影响氯吡格雷的抗血小板作用。依据CYP2C19的不同基因型表现，可分为超快代谢型、快速代谢型、中间代谢型和慢代谢型。

 

 

 

    CHANCE药物基因亚组研究显示，我国超过58%的人群携有CYP2C19变异基因(*2，*3)。在亚洲，中间代谢型(约50.0％)、慢代谢型(约13.0％～23.0％)的患者比例远远高于欧美国家。携带CYP2C19功能缺失性等位基因（主要为CYP2C19*2）患者可能因体内氯吡格雷活化代谢率下降，不能充分抑制血小板聚集而发生缺血事件。

 

    TRITON-TIMI38研究的回顾性分析显示，携带CYP2C19功能缺失等位基因者的心血管复合终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）发生率增加53%，支架内血栓风险增加3倍。

 

    我国沈阳军区总医院对1016例接受PCI治疗的ACS患者进行CYP2C19基因芯片检测。依据CYP2C19基因*2及*3位点的突变情况，将患者分为突变纯合型组（*2/*2或*2/*3或*3/*3基因型）和非突变纯合型组（*1/*1或*1/*2或*1/3)，前者临床缺血事件的发生率为29.5%，显著高于未携带或仅携带1个多态位点基因的患者（对2.1%，P＜0.05）。

 

    因此，对高危缺血风险的患者可考虑行血小板功能检测和氯吡格雷基因多态性检测，作为抗血小板药物选用的参考。主要包括复杂介入治疗，如左主干、多支血管病变、桥血管病变及弥漫病变需多枚支架重叠；PCI术中出现夹层、无复流等；标准抗血小板治疗下血栓事件复发等。此外，对需要更改P2Y12受体抑制剂的患者，可检测血小板功能以指导P2Y12受体抑制剂的转换。

 

    阿司匹林低反应性人群可考虑换用其他抗血小板药物，如吲哚布芬、氯吡格雷等。不推荐增加阿司匹林剂量（超过100 mg/d）来应对阿司匹林治疗反应不佳，因为增加阿司匹林剂量并不能改善临床事件，反而增加消化道出血风险。对于常规剂量氯吡格雷治疗无反应或低反应者，尤其是合并糖尿病的患者，不推荐首选增加氯吡格雷剂量，建议换用其他抗血小板药物，比如替格瑞洛等；如存在出血高危因素，或因其他原因不能接受P2Y12受体抑制剂治疗，可换用阿司匹林或吲哚布芬。

 

 

    专家简介

 

 

    施海明 复旦大学附属华山医院心内科主任，教授，博士生导师，中国医师协会心血管内科医师分会委员，上海医师协会心血管内科医师分会副会长，中国中西医结合学会心血管病专业委员会副主任委员，上海中西医结合学会心血管病专业委员会主任委员，中华中医药学会介入心脏病学分会副主任委员。自1993年起即致力于心导管术治疗，是国内最早开展冠心病介入治疗的专业医生之一。创建了华山医院心导管室，先后开展了经皮冠状动脉介入治疗、多种生理型及特种起搏器的置入、心律失常射频导管消融术、二尖瓣气囊扩张术、先天性心脏病介入治疗等多种心脏介入手术。擅长冠心病复杂病变的介入治疗，各种起搏器的植入手术及先天性心脏病介入封堵术。2016年荣获上海市医师协会授予“仁心医者-上海市杰出专科医师奖”。