一、 重视卒中高复发人群的管理
NESS-China研究是我国的一项全国性入户调查研究，共纳入31个省市480 687例年龄≥20岁的成人，观察我国脑卒中的患病率，发病率和死亡率等分布情况。2017年发布的数据显示，2013年我国脑卒中年龄标化患病率、发病率和死亡率分别达到1114.8/10万人年、246.8/10万人年和114.8/10万人年。据此估计，我国每年新发脑卒中约240万例，卒中相关死亡约110万，缺血性卒中占所有卒中的比例约为77.8%。
《中国脑卒中防治报告2017》显示2012～2016年卒中患者复发风险评估（根据Essen卒中风险评分量表进行评估），60%卒中首次发病患者具有较高的复发风险。中国城市急诊卒中登记数据显示我国因卒中入院的患者中，41.5%为复发患者。中国缺血性卒中患者仍有高复发风险。
二、卒中高复发人群如何优选抗血小板药物？
抗血小板药物通过作用于不同靶点发挥不同抗聚集作用，而最常用的是阿司匹林或氯吡格雷。荟萃分析共纳入10项研究，结果显示阿司匹林降低整个事件风险为13%；不同剂量阿司匹林（低剂量＜100mg/天、中剂量＜300～325mg/天和高剂量>900mg/天)降低事件发生风险百分比分别为13%、9%、14%。提示阿司匹林预防缺血性事件疗效有限，增加剂量无法减少缺血性事件发生率。
2018年发表的ARRIVE研究共纳入2007～2016年间12 546例具有心血管风险（10年ASCVD风险介于10%～20%）的患者，随机给予阿司匹林（100 mg/d，n=6270）或安慰剂（n=6276）进行治疗。评估安全性终点出血事件的发生风险。ASPREE研究为一项随机双盲、安慰剂对照试验，共纳入19 114例中位年龄为74岁的老年人（入组受试者无心血管疾病、痴呆或残疾）。入组受试者随机给予阿司匹林（100 mg，n=9525）或安慰剂（n=9589）治疗，中位随访时间为4.7年。评估出血事件发生风险。这二项研究结果显示，与安慰剂相比，阿司匹林会增加出血风险。（图1）
图1
基于阿司匹林的抗血小板治疗，大出血的长期风险较高，且在老年患者中更明显。一项前瞻性队列研究，共纳入2002～2012年间3166例接受抗血小板治疗（基于阿司匹林治疗约占95%）的首发短暂性脑缺血发作（TIA）/缺血性卒中和心梗患者，随访至2013年。旨在评估患者的出血情况。在一年随访期间，3166例患者中，405例发生出血事件（胃肠道218例，颅内45例，其他142例）。
为了探讨更优的抗血小板治疗方案，早年进行的随机对照研究ESPRIT，纳入推测为动脉源性的6个月内发生的TIA或小卒中患者，随机分为阿司匹林单药组（n=1376，30～325 mg/d）或阿司匹林联合缓释双嘧达莫组（n=1363，200 mg bid），平均随访3.5年，主要终点为心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗的复合终点或大出血并发症。结果显示，阿司匹林联合缓释双嘧达莫组主要终点事件比阿司匹林单药组下降20%的风险，缺血事件下降18%。然而，与阿司匹林单药相比，阿司匹林联合缓释双嘧达莫未降低大出血事件发生风险。(表1)
表1
2010年发表的CSPS2研究纳入2757例26周内发生脑梗的患者，分别给予西洛他唑（100 mg bid）或阿司匹林（81 mg/d），平均随访29个月。结果显示，西洛他唑用于缺血性卒中患者出血事件低于阿司匹林，西洛他唑用于缺血性卒中患者比阿司匹林主要出血事件风险降低54.2%（HR=0.458，95%CI：0.296~0.711），但是西洛他唑预防缺血性卒中复发疗效与阿司匹林无显著性统计学差异。
此外，2016年发表的SOCRATES研究（替格瑞洛 vs 阿司匹林）的结果显示，替格瑞洛不能较阿司匹林进一步降低终点事件发生风险，且任何出血事件发生率较阿司匹林组更高。新型抗血小板药物替格瑞洛在卒中二级预防方面的探索以失败告终。
对于卒中高复发患者，氯吡格雷较阿司匹林显著降低缺血性终点事件发生风险。CAPRIE研究采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19 185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。其中4496例既往有症状性缺血性卒中或心梗史，3866例合并糖尿病，研究同时分析了伴多血管床病变的患者。不同高风险患者终点事件风险降低程度比较发现，既往症状性缺血性卒中或心梗史患者、合并糖尿病患者、合并多血管床病变的患者和合并心梗史的外周动脉疾病/缺血性卒中患者终点事件相对风险降低幅度分别为14.9%、12.5%、12.4%和22.7%。（图2）
图2
2014年发表的台湾真实世界研究提示，服用阿司匹林发生缺血性卒中的患者，换用氯吡格雷治疗疗效更优，适用于高风险患者。回顾性队列研究纳入2003～2009年病例数据库中诊断为缺血性卒中的台湾患者1884例。所有患者均在研究期间记录的首次卒中发生前接受至少30天的阿司匹林治疗，卒中发生后改为氯吡格雷74.6mg/d治疗或阿司匹林100.9mg/d继续治疗，平均随访时间2.4年。结果显示阿司匹林换用氯吡格雷，血管事件发生率显著降低；高复发患者换用氯吡格雷显著降低主要不良心血管事件（卒中和心肌梗死复合终点，MACE）发生风险。（图3）
图3
2017年对雅典5年回顾性研究中的304例急性缺血性脑卒中(AIS)伴糖尿病的患者进行分析，其中197例服用阿司匹林，107例服用氯吡格雷，随访10年。结果显示氯吡格雷显著改善AIS伴糖尿病患者10年生存率。
2017年一项中国真实世界研究纳入2009年1月1日～2011年12月31日期间中国三级医院1175例非心源性缺血性卒中患者，根据出院时使用阿司匹林（100 mg/d）或氯吡格雷（75 mg/d）分为两组，平均随访5.2年，其中878例完成了全程随访。比较两组卒中复发和复合血管事件。结果显示，对于ESSEN>3分患者，氯吡格雷较阿司匹林显著降低卒中复发和血管事件。回归分析显示，ESRS>3分的患者，抗血小板药物选择和抗血小板治疗依从性是复发的独立因素。ESRS≤3患者，建议阿司匹林或氯吡格雷预防治疗。ESRS>3的患者，氯吡格雷效果优于阿司匹林。
图4. ESRS评分=3成为决定治疗方案的分水岭
而在安全性方面，CAPRIE研究显示氯吡格雷胃肠道出血风险显著低于阿司匹林，颅内出血风险也更低。台湾真实世界研究显示氯吡格雷颅内出血风险显著低于阿司匹林。
2008年发表的PRoFESS研究是随机、双盲、平行、多中心、双模拟、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，纳入缺血性卒中患者20 332例，随机给予阿司匹林联合缓释双嘧达莫或氯吡格雷单药治疗。平均随访2.5年。结果显示氯吡格雷与阿司匹林+缓释双嘧达莫降低缺血性卒中复发疗效相似，而安全性方面显示氯吡格雷较阿司匹林+缓释双嘧达莫颅内出血发生风险显著降低。
2019年最新的Meta分析入选5项研究、覆盖29 357例12个月内近期缺血性卒中患者，比较单独使用氯吡格雷（n=14 293）或阿司匹林（n=15 064）进行二级预防的疗效和安全性。使用随机效应模型估算综合效应。结果显示，氯吡格雷较阿司匹林显著降低缺血事件风险，而氯吡格雷出血风险显著低于阿司匹林。
表2. Meta 分析：氯吡格雷较阿司匹林显著降低缺血事件风险
总 结
我国卒中复发率高，且卒中高复发人群的出血风险亦高，必须重视对此类人群的管理。阿司匹林疗效有限，且增加患者出血风险，而其他常规抗血小板药物未能同时兼顾疗效及出血风险，氯吡格雷可有效降低卒中复发及出血风险，是卒中高复发患者二级预防的优化选择。
▼参考文献
1. Wang W， et al. Circulation. 2017 Feb 21;135(8):759-771.
2. 王陇德， 等. 中国脑血管病杂志. 2018;15(11):611-617.
3. 中国城市急诊卒中登记数据.
4. Warden BA， et al. Nat Rev Neurol， 2012; 8(4): 223-235.
5. Ishida K， Messé SR. Curr Atheroscler Rep. 2014;16(11):449.
6. Algra A， et al. J Neurol Neurosurg Psychiatr， 1996; 60: 197-199.
7. Gaziano JM， et al. Lancet. 2018;392(10152):1036-1046.
8. McNeil JJ， et al. N Engl J Med. 2018;379(16):1499-1508.
9. Li L， et al. Lancet. 2017;390(10093):490-499.
10. ESPRIT Study Group， et al. Lancet， 2006; 367: 1665-1673.
11. Shinohara Y， et al. Lancet Neurol， 2010; 9(10): 959-968.
12. Johnston SC， et al. N Engl J Med. 2016;375(1):35-43.
13. Ringleb PA， et al. Stroke， 2004; 35(2): 528-532.
14. Hirsh J， et al. Arch Intern Med， 2004; 164(19): 2106-2110.
15. Bhatt DL， et al. Am J Cardiol. 2002;90(6):625-8.
16. CAPRIE Steering Committee. Lancet， 1996; 348(9038): 1329-1339.
17. Lee M， et al. BMJ Open 2014;4:e006672.
18. Milionis H， et al. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2017， 26(12):2769-2777.
19. Xu H， et al. Transl Stroke Res. 2017;8(3):228-233.
20. The effectiveness of antiplatelet regimens on neurological function and stroke recurrence in ischemic stroke patients Haibin Dai. Department of Pharmacy， Second Affiliated Hospital， Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou 310009， China
21. CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348(9038):1329-39.
22. Sacco RL， et al. N Engl J Med. 2008; 359(12): 1238-1251.
23. Maurizio Paciaroni， et al. Cardiovasc Ther . 2019 Dec 1;2019:1607181
专家简介
李小刚，医学博士、主任医师、教授，北京大学第三医院神经内科副主任、北京大学第三医院首都机场院区副院长。
从事神经内科临床、教学及科研工作30年，具有丰富的临床经验。发表论文80多篇；副主编或参编专著4部，主译或参译专著3部。获得军队科技进步二等奖一项；在缺血性卒中静脉rt-PA溶栓方面全国领先，首创静脉rt-PA静脉溶栓联合神经保护剂（依达拉奉）治疗缺血性卒中的研究。主攻方向为脑血管疾病、帕金森氏病、运动神经元病等疑难杂症。