中南大学湘雅医院心内科 唐益阳 余再新
编者按：欧洲心脏病学会年会（ESC 2023）发布了HEART-FID研究的最新结果。该研究表明，在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）合并缺铁的门诊患者中，相较于安慰剂治疗，静脉注射羧基麦芽糖铁（FCM）在改善包括死亡、心力衰竭再住院以及6分钟步行距离在内的综合指标方面没有明显的差异。本刊特邀中南大学湘雅医院余再新教授深入解读。
HEART-FID研究是一项双盲、随机、安慰剂对照、事件驱动的临床试验，旨在研究合并缺铁的成年HFrEF门诊患者中FCM治疗的安全性和有效性。这些患者需要满足以下入选标准：左室射血分数≤40%，女性患者的血红蛋白水平在9.0-13.5 g/dL之间，男性患者的血红蛋白水平在9.0-15.0 g/dL之间，铁蛋白水平低于100 ng/mL或在100-300 ng/mL范围内并伴有转铁蛋白饱和度低于20%，同时在过去12个月内曾因心力衰竭住院或其利钠肽水平升高。
所有患者以1:1的比例被随机分配到两个组中，其中一组在标准心力衰竭治疗的基础上接受了FCM静脉注射，而另一组则接受安慰剂。给药的剂量根据患者的体重来计算，患者每隔7天接受两次给药，随后每6个月根据其铁指标和血红蛋白水平再次进行评估，以决定是否需要继续给药（图1）。
图1. HEART-FID研究设计
在2017年3月至2021年11月期间，共招募了3065名受试者，他们的平均年龄为68.6岁，其中33.8%为女性，86.4%为白人。随访数据一直收集到2023年2月6日，中位随访时间为1.9年。该研究的主要终点事件包括随机分组后12个月内的死亡、心力衰竭再住院，以及从基线到6个月时的6分钟步行距离的变化，这些组成了一个分级复合终点。
与接受安慰剂治疗的患者相比，接受静脉注射FCM的患者在复合终点的各个指标上都呈现一定程度的改善。在12个月时，FCM组有131名患者（占8.6%）死亡，而安慰剂组有158名患者（占10.3%）死亡，因心力衰竭再住院的患者分别为297人和332人。此外，在基线到6个月的时间内，FCM组和安慰剂组的平均6分钟步行距离分别增加了8±60 米和4±59 米（图2）。然而，分级复合终点的P值为0.019，不匹配赢率为1.10（99%CI：0.99-1.23，图3），未能达到预先设定的0.01的统计学显著水平。
研究的次要终点为随访期间内首次心力衰竭住院或心血管死亡的时间。与安慰剂组相比，FCM组次要终点的发生事件更少，分别为每100患者年16.0例和17.3例，危险比为0.93（96%CI：0.81-1.06），同样未能达到预先设定的0.04的统计学显著水平（图4）。
图4. FCM和安慰剂组心血管死亡或因心力衰竭首次住院
在药物安全性方面，FCM组和安慰剂组在治疗期间发生严重不良事件的患者数量相似，分别为413例（27.0%）和401例（26.2%），与FCM相关的不良事件包括血管性水肿和过敏。
点 评
缺铁在心力衰竭患者中相当普遍，且与患者的症状恶化和不良预后密切相关。然而，关于心力衰竭合并缺铁患者是否应该接受静脉补铁治疗，目前仍然缺乏充分的循证医学支持。
HEART-FID研究是目前对于合并缺铁的HFrEF患者进行的最大规模的研究，它证实了静脉注射FCM治疗在长期安全性方面的可行性，并表现出一定的疗效，但是并未能达到主要治疗终点。与CONFIRM-HF研究和AFFIRM-AHF研究结果相比，HEART-FID研究中，FCM对于6分钟步行距离的改善幅度相对较小，同时因心力衰竭住院的次数也没有显著降低，这种差异可能与研究人群、研究设计的不同或其他因素有关。
HEART-FID研究纳入的是较低危的患者，其心血管死亡或因心力衰竭首次住院的发生率约为AFFIRM-AHF研究的1/3。心力衰竭的预后可能更与转铁蛋白饱和度低于20%以及其他与铁蛋白水平无关的标准更为相关，而在HEART-FID研究中，FCM组的基线平均转铁蛋白饱和度为23.9%±11.2%，明显高于AFFIRM-AHF研究的15.2%±8.3%和IRONMAN研究的15%（中位数，四分位数间距：11-20%）。这也引发了一个值得思考的问题：在HEART-FID研究中，接受FCM静脉补铁治疗的患者是否真的存在缺铁?这是否是HEART-FID研究未获得预期结果的原因？
此外，这项研究也存在一些局限性，包括部分6分钟步行距离数据的缺失，难以评估Covid-19大流行是否对研究结果产生了影响，以及对于射血分数保留心力衰竭患者的铁补充治疗仍需进一步的研究证据。
总之，在改善硬性终点事件方面，HEART-FID研究未发现静脉注射FCM具有明显的优势。在临床实践中，对于合并缺铁的HFrEF患者是否进行静脉补铁治疗，仍然需要全面考虑对患者症状、生活质量、减少心衰再入院等方面的影响，谨慎权衡其利弊。
余再新教授
美国斯坦福大学博士后，国内知名心血管病专家
中南大学湘雅医院心内科一级主任医师，二级教授，硕士、博士研究生导师，博士后指导老师。湘雅医院内科教研室副主任兼诊断学教研室副主任
FESC（欧洲心血管病学会委员），FSCAI（美国心血管造影与介入协会委员），中华医学会心血管病学分会委员，中华医学会心血管病学分会基础研究学组副组长，中国医师协会心血管内科医师分会常委，中国医师协会心血管内科医师分会动脉粥样硬化学组副组长，湖南省医师协会心血管内科医师分会会长，湖南省医学会心血管病学专业委员会副主任委员
中华医学杂志英文版、中国现代儿科杂志及中南大学学报医学版审稿人
《Cardiology Plus》、《中华心血管病杂志》、《中国循环杂志》及《European Heart Journal》中文版编委。
主持国家自然基金、国家科技重大专项、湖南省重点研发项目等共18项，主持或参与国际和国内多中心临床研究58项，发表核心期刊和SCI论文70篇，主编或参编著作12部。参与编写的指南13部。