随着新冠病毒流行以来，新冠病毒感染者中经常出现心血管并发症，包括微血管和大血管血栓形成并发症，如动脉和静脉血栓栓塞、心肌损伤或心肌梗死、心力衰竭和心律失常。与非妊娠育龄女性相比，妊娠新冠肺炎患者的不良结局风险增加，包括需要重症监护、机械通气和体外膜肺氧合（ECMO）支持。近期发表在JACC：Advances杂志的一篇综述总结了已知妊娠相关的新冠肺炎心血管并发症，并探讨诊断和处理策略。
中央图示：妊娠相关新冠病毒感染心血管并发症谱
与妊娠感染相关的流行病学和不良结局
大多数关于妊娠期新冠病毒感染的研究尚未涉及不良心脏结局。最新的全球妊娠期新冠感染系统性回顾分析纳入192项研究的60000多名孕妇或新近怀孕的女性，在有症状的女性中，妊娠相关感染的报告患病率从7%到28%不等；与非妊娠女性相比，妊娠女性发生发热和肌痛的可能性更小，然而妊娠相关严重感染占10%，ICU占4%，需要机械通气的占3%，ECMO使用占0.2%。严重感染的危险因素包括孕妇年长、高BMI和已有高血压、先兆子痫和糖尿病等合并症。与未感染孕妇/刚怀孕的女性相比，新冠感染孕妇早产和死产的风险更高。总体上，新冠肺炎产妇所生婴儿中有25% 入住新生儿ICU。未观察到其他围产期结局的差异。
一项针对美国130万名有症状的育龄女性（35.5%怀孕）队列研究发现，即使在校正种族、合并症和年龄后，孕妇更有可能入住ICU、接受机械通气和ECMO支持以及死亡。与无合并症的女性相比，既往患CVD的孕妇入住ICU、机械通气或死亡的风险比增加1.5至2.2，且亚裔是ICU住院风险最高的人群之一。此外，最近对苏格兰超过130000名孕妇的前瞻性队列分析发现，与接种疫苗的孕妇相比，未接种疫苗的孕妇中77.4%需要住院，98%需要重症监护，所有死胎均发生在未接种疫苗的女性中。孕期完全疫苗接种率仅为32.3%，而所有女性的完全疫苗接种率为77.4%；随着妊娠期的进展，住院率和重症监护要求越来越高，在妊娠晚期达峰。
妊娠期新冠病毒感染的处理
妊娠期心脏并发症的管理需要组建MDT团队共同处理，可能包括高危妊娠、产科麻醉、心脏病学、重症监护和新生儿护理专业团队。严重感染的处理方面，妊娠期可以安全采取俯卧位，减少腹部膈肌压迫和子宫对主动脉瓣的压迫。机械性循环支持可用于药物治疗无法稳定病情的妊娠患者的挽救性治疗。临时机械支持可采用ECMO、主动脉内球囊反搏或经皮心室辅助器械。
心肌损伤
急性心肌损伤在新冠肺炎患者中很常见，其发病率与疾病严重程度成正比，全身炎性应激是其主要发病机制。回顾性分析认为新冠肺炎患者心肌损伤的发生率为8%-12%，并确定Tn升高> 2.2倍参考上限与不良预后相关。另一项研究表明，33%的ICU新冠肺炎患者发生心肌损伤。
妊娠相关血栓前变化与免疫介导的严重新冠肺炎相似，被认为是新冠感染后出现心肌损伤的原因。严重新冠肺炎感染或有多种危险因素（如糖尿病、高血压、老年、吸烟、肥胖或既往CVD）的孕妇是心肌损伤最高危人群。大多数患者会出现与原发感染引起的血流动力学和呼吸紊乱有关的2型心肌损伤。尚无何时应检查生物标志物的标准化建议。对于中度或重度患者，应考虑进行生物标志物评估。
新冠感染、心肌疾病和妊娠表现的重叠增加了诊断难度。疑似心肌损伤的诊断方法与非妊娠患者相似。初步评估以病史和体格检查、胸部X光、心电图、心脏生物标志物以及超声心动图为依据。大多数检测可在妊娠期安全进行。自发性冠状动脉夹层（SCAD）是妊娠期急性心肌梗死最常见的原因。ACC/AHA最新指南关于非SCAD状态下的妊娠STEMI患者冠脉血运重建的建议为，首次PCI是首选血运重建策略（2a，C-LD），非STEMI患者药物治疗无效则采用侵入性策略是合理的（2a，C-LD）。大多数SCAD患者建议采用保守治疗。
需要调整药物以避免致畸性。出现心肌损伤时应组建多学科心脏团队，解决包括抗凝治疗以及药物治疗与血运重建的获益比等问题。管理策略流程如图1所示。
图1. 妊娠相关新冠肺炎疑似急性冠状动脉综合征患者胸痛的建议管理方法
心律失常
新冠感染本身及相关的电解质紊乱、低氧血症、休克、心肌炎、心肌损伤和药物治疗副作用等因素可导致心律失常。心律失常报告的患病率在11.7%-16.7%，在Tn和利钠肽水平较高的患者中更为常见，在有CV危险因素、已有心脏病和心律失常史的ICU患者中更常见。最常见的心律失常为窦性心动过速，也有房颤、房扑和室速的报告，缓慢性心律失常和传导障碍的频率较低。有必要对新冠肺炎患者的QTc间期进行仔细评估。对于可延长QT间期的药物，应谨慎用于妊娠期女性。
心力衰竭
新冠肺炎相关的心衰和左室功能障碍真实发病率未知。孕期心脏代谢的高需求可导致既往无症状的潜在心功能不全女性发生心衰，或既往无心衰女性可能新发围产期心肌病（PPCM）。在管理新冠肺炎尤其是病情中重度或有心肌损伤迹象的孕妇，应评估是否存在心衰和心肌病。
妊娠合并新冠肺炎的心衰的鉴别诊断包括心肌炎、应激性心肌病、射血分数保留的心衰和PPCM。应区分新冠相关心肌病与PPCM心肌病，心衰表现的时间有助于区分二者，因为新冠感染发生在整个妊娠期，而PPCM通常在妊娠末期或分娩后几个月出现症状，最常见的诊断时间是产后第1个月。相比之下，新冠相关心肌病患者在急性感染时会出现症状，随着急性感染的改善，心肌功能和心衰症状也会改善。妊娠晚期或产后早期感染新冠、具有共同危险因素（如高血压、糖尿病、年龄较大）的患者中进行鉴别诊断更具挑战。妊娠高血压病，尤其是先兆子痫，可见于新冠相关心肌病与PPCM心肌病。
影像学检查也有助于区分心衰的病因。新冠肺炎超声心动图可显示正常，也可显示右室扩张和功能障碍、LV舒张或收缩功能障碍。心脏核磁可揭示既往新冠肺炎患者的心肌水肿、纤维化和右室功能障碍，而持续性LV功能障碍在PPCM中更常见。既往化疗史、心肌病家族史或其他LV功能障碍相关疾病提示既往心肌病。CT可提示肺栓塞或急性呼吸窘迫综合征。LV功能障碍的诊断方法参见图2。妊娠期诊断LV收缩功能障碍需要调整药物治疗以避免致畸性，并根据母胎情况确定分娩的最佳时机和计划。
图2. 女性心力衰竭症状的考虑因素
新冠疫苗相关心肌炎和心包炎
mRNA疫苗接种后罕见急性心肌炎和心包炎，最常见于年轻男性第2剂接种后的几天内。妊娠期女性中尚未报告上述并发症，但对于无急性新冠感染或其他心衰病因的女性在接种疫苗后新发心衰，应怀疑可能是上述并发症。数据表明采用指南建议的药物治疗可改善预后。
新冠肺炎相关的先兆子痫
先兆子痫是一种妊娠期高血压病，占妊娠的2%-8%。已知危险因素包括早产、多胎妊娠、先前先兆子痫、慢性高血压、糖尿病、血栓形成倾向、免疫紊乱、肥胖、年龄> 35岁、肾病、采用过辅助生殖技术和阻塞性睡眠呼吸暂停。新冠肺炎女性中发现先兆子痫的发生率增加。INTERCOVID研究报告2184名孕妇的数据，其中672名（31%）被确认为新冠阳性，在校正先兆子痫的常规危险因素后，新冠女性患者先兆子痫的相对风险为1.89 ，与混杂变量无关。新冠病毒会造成与先兆子痫类似的病理生理状态，即直接内皮损伤、炎症、免疫失调，并影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统，这可能是导致女性先兆子痫发生率较高的原因。新冠肺炎与先兆子痫的较高风险独立相关。目前的建议是采用类似的治疗方法。
妊娠相关新冠肺炎的静脉血栓栓塞性疾病（VTE）
妊娠是一种高凝状态，其特征是凝血酶原因子增加和纤溶改变。孕妇和产后女性患VTE的风险分别是同龄对照组的7-10倍和15-35倍。在过度炎症、血小板活化、内皮功能障碍和停滞的情况下，新冠肺炎患者VTE发生风险增加。由于怀孕是严重新冠肺炎的危险因素，而妊娠是一种高凝状态，妊娠及产后新冠肺炎患者可能有较高的VTE风险。这种担忧尚未在住院患者的队列研究中得到证实。然而临床医生必须保持警惕，文献中报告了新冠肺炎妊娠患者的VTE和VTE相关死亡病例。
疫苗诱导的免疫性血小板减少症和血栓形成
2021年3月一种广泛使用的疫苗ChAdOx1 nCoV-19报告出现了一种罕见并发症，称为疫苗诱导的免疫性血小板减少症和血栓形成（VITT），多见于50岁及以下人群，死亡率在30%-50%之间。尽管VITT在没有肝素的情况下发生，但与肝素诱导的血小板减少症相似。VITT的病理生理学基础不同于VTE，没有理由怀疑妊娠会增加VITT的风险。考虑到妊娠是导致严重疾病的危险因素，因此在决定接种疫苗时应考虑病毒暴露程度、合并症或其他导致严重疾病发生的危险因素以及疫苗的可获得性。
在缺乏临床试验妊娠特异性数据的情况下，必须根据具体情况做出新冠肺炎妊娠患者抗凝治疗的决策。一般，非危重住院新冠肺炎患者可使用治疗性肝素进行抗凝治疗，危重患者则加用预防性肝素。一些中心可能会根据妊娠期间肝素的广泛安全数据，选择将这些建议应用于孕妇。在计划分娩时，通过使用低分子肝素或治疗性肝素，可以减少出血风险和抗凝时间。在门诊预防性抗凝药物的使用仍需明确，并应采取优化妊娠期VTE风险的常规预防措施。
新冠病毒感染急性后遗症
新冠感染的长期表现可在急性表现后持续数周至数月，被美国国立卫生研究院归类为严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2感染（PASC）的急性后遗症。研究显示PASC在女性中更常见，关于妊娠期PASC的具体数据有限。一项研究发现，高达25%的孕妇在急性新冠感染8周后仍有症状。PASC的病理生理学尚不明确，目前的发现表明，在肾素-血管紧张素-醛固酮系统中，内皮功能障碍或血管紧张素-II水平升高介导了持续性促炎状态；这归因于病毒介导的ACE2受体下调。最常报告的症状包括疲劳、胸痛、呼吸困难、心悸、关节痛和神经精神后遗症，如情绪变化和记忆丧失。PASC的心血管表现包括心肌炎、新冠肺炎后心动过速综合征、体位性心动过速综合征和神经异常。急性感染数月后，可观察到心肌炎、持续性心肌炎或亚临床心肌损伤的迹象。
未来怀孕指南
对潜在CVD患者进行孕前评估，对于风险分层、制定缓解策略、停用致畸药物以及在孕前调整现有治疗至关重要。对于已从新冠感染中康复或患有PASC的患者，必须去除CVD并发症的可能性。应对持续的症状进行功能等级评估，并基于此临床评估进行进一步的调查。LV收缩功能的特异性评估是该过程的关键部分，尤其是新冠相关心脏受累的患者。应审核心脏药物，选择恰当的药品替代致畸药物。CARPREG II或改良的世界卫生组织分类系统等工具可用于风险分层和告知心脏病患者的妊娠风险。虽然上述风险分层工具尚未在新冠感染或PASC中得到验证，但在获得进一步证据之前可用于指导风险分层。对于新冠感染后确诊心脏病的患者，应由MDT团队参与孕前计划和妊娠管理，以避免妊娠和分娩期间的心脏并发症。
知识差距：未能将女性纳入临床试验
由于未能将女性纳入临床试验，人们对妊娠期间心血管并发症和干预措施的认识受到阻碍。绝大多数测试新药物或重新使用药物的新冠试验都将怀孕的受试者排除在外。因此，新冠肺炎孕妇可能由于缺乏安全有效治疗方案的试验数据而继续治疗不足或治疗不当，或者可能接受非循证治疗。值得注意的是，未将哺乳期或孕妇纳入疫苗试验可能导致这一人群面对疫苗接种时犹豫不决。然而现有数据支持，妊娠期接种疫苗具有良好的安全性和免疫原性特征，免疫球蛋白可将保护性转移至新生儿。
总 结
孕妇感染新冠病毒比非孕妇的预后更差。孕妇不良结局的机制可能反映了妊娠期病毒感染、免疫系统的变化、凝血风险的增加、年龄的增长以及潜在的共病，如糖尿病、高血压、肥胖以及种族和社会差异。大多数妊娠外的心脏并发症，如心律失常、心肌损伤、血栓栓塞并发症和长期症状，均见于妊娠期女性。其他值得关注的问题包括早产和分娩风险增加以及先兆子痫的发生。心脏病学家在评估新冠肺炎女性患者的心脏并发症时应保持警惕。
参考文献
Joan E. Briller et al. Cardiovascular Complications of Pregnancy-Associated COVID-19 Infections.JACC Adv. 2022 Aug， 1 (3) 1–11.
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