双联抗血小板治疗（dual-antiplatelet therapy，DAPT）是冠心病患者的抗栓治疗基石，在国内外指南中均被列为Ⅰ类建议。虽然DAPT降低了缺血事件的风险，但也不可避免的增加了出血风险。随着新药的问世，具有有效抗血栓形成功效的新化合物的可用性使得阿司匹林的使用变得不再必要，阿司匹林的相对益处逐渐转化为较小的绝对效应。因此，纵观近五年的抗栓研究，发现大家越来越多地开始聚焦于单药治疗（图1）。
图1. 历年抗栓研究汇总
01
短疗程DAPT后转换为P2Y12受体抑制剂单药长期治疗
2018年欧洲心脏病学会（ESC）心肌血运重建指南提出了"降阶治疗"理念，同年ESC年会上，备受关注的GLOBAL LEADERS研究公布了主要结果。GLOBAL LEADERS研究是首个探索PCI术后患者长期单用替格瑞洛抗血小板治疗的大规模随机临床试验，向阿司匹林基石地位发起挑战，尤其是在支架置入后仅1个月即将阿司匹林从抗血小板治疗方案中剔除，不可谓不大胆。
从主要终点来看，研究并未达到预期。与对照组相比，虽然试验组2年主要终点事件发生率为3.81%，对照组为4.37%，绝对风险降低0.56%，相对风险降低13%（RR 0.87，95% CI：0.75~1.01），未得出优效性结论（P=0.073）。尽管如此，GLOBAL LEADERS研究为PCI术后单药抗血小板治疗领域开拓了新思路。
此后，又有数项研究继续探索短疗程DAPT后转换为P2Y12受体抑制剂单药长期治疗的疗效和安全性，包括TWILIGHT、TICO、STOPDAPT-2、SMART-CHOICE等。TWILIGHT研究达到主要终点，与DAPT组相比，替格瑞洛单药组显著减少出血风险（4.0% vs. 7.1%）。
无独有偶，2019年美国心脏病学会（ACC）年会上公布了两项氯吡格雷单药治疗方案研究结果。SMART-CHOICE和STOPDAPT-2均为开放标签、多中心、非劣效随机试验。SMART-CHOICE旨在比较PCI后3个月DAPT继以单药氯吡格雷与12个月DAPT（阿司匹林+氯吡格雷）治疗，STOPDAPT-2则更为激进，比较PCI后1个月DAPT继以单药氯吡格雷与12个月DAPT，观察一年内的临床结局。
SMART-CHOICE研究1年随访结果显示，氯吡格雷单药治疗组主要终点事件发生率不劣于标准DAPT组（2.9% vs. 2.5%）。STOPDAPT-2研究中，12个月时氯吡格雷单药治疗组主要终点事件发生率不劣于标准DAPT组（2.4％ vs. 3.7％；非劣效性P＜0.001），氯吡格雷单药治疗组的出血事件明显低于DAPT组（0.4％ vs. 1.5％；P=0.004），如图2所示。
图2.STOPDAPT-2研究结果
图3是对上述5项随机试验进行的meta分析结果，总共32145例患者，其中稳定型冠心病14095例(43.8%)，18046例ACS(56.1%)。与DAPT相比，PCI术后1~3个月停用阿司匹林治疗可显著降低40%的大出血风险(1.97% vs 3.13%)，未观察到主要心血管不良事件（MACE）风险增加(2.73% vs 3.11%)。
图3.PCI后P2Y12受体抑制剂背景下停用阿司匹林的安全性和有效性的meta分析结果
提示对于急性冠脉综合征（ACS）或置入新一代药物洗脱支架的患者，在平衡缺血与出血风险后，短疗程DAPT转换为P2Y12受体抑制剂单药治疗，尤其氯吡格雷是一种可行的新型抗血小板策略。
02
为什么长期单抗治疗时，氯吡格雷可以替代阿司匹林？
一方面来自于药代动力学、药效学（PK/PD）证据—单独使用氯吡格雷可以抑制血小板TXA2的激活途径，一方面来自于RCT研究（CAPRIE和HOST EXAM研究）和RWE研究，下篇将详细介绍。
众所周知，阿司匹林通过抑制血小板中的环氧化酶(COX)-1，从而抑制血栓素A2（TXA2）的形成。氯吡格雷是一种前体药物，经肝脏细胞色素P450代谢起效，与P2Y12受体结合并不可逆地抑制ADP，从而阻止血小板聚集。
一项PK/PD研究比较了氯吡格雷与阿司匹林抑制TXA2的产生程度。研究招募16名年龄在18~40岁之间的健康男性志愿者，在开始之前，所有志愿者都已戒除阿司匹林、非甾体抗炎药或扑热息痛14天。志愿者每天服用75 mg阿司匹林或每天75 mg氯吡格雷，持续7天。在开始药物治疗前的第0天和治疗的第7天采集血样(35 mL)。结果显示，与给药前水平相比，阿司匹林治疗使尿TXA2代谢物11-dh-TXB2水平降低了58±9%；氯吡格雷治疗同样使它们减少了59±11%（图4），意味着P2Y12抑制剂抑制TXA2的产生程度与阿司匹林相同。
图4.单独使用氯吡格雷可以抑制血小板TXA2的激活途径
该结果在血小板药理学方面提出了有关阿司匹林与P2Y12受体抑制剂联合用药的新见解——P2Y12受体抑制剂如果可以单独抑制TXA2，或能解释为什么DAPT不一定与任何疗效改善相关这一现象。
03
最新指南推荐，DAPT后停用阿司匹林，可选用P2Y12受体抑制剂长期治疗
2020年，ESC发布了最新版《2020 ESC非持续性ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者的管理指南》。根据患者出血风险选择抗血小板药物治疗的流程如图5所示，指南首次提出在综合评估缺血和出血风险后，支架置入术后接受DAPT治疗的患者，应当考虑3~6个月后停用阿司匹林（IIa，A）。
图5.无房颤的NSTE-ACS患者行PCI治疗后的抗栓治疗流程
HBR指DAPT治疗期间自发性出血可能性增加（如PRECISE-DAPT评分≥25，或根据ARC-HBR定义）。颜色意义同ESC指南推荐等级（绿色，I类；黄色，IIa；橙色，IIb）。极高HBR定义为近一个月内发生过出血和/或有不能延期的手术。
中国首部《冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识》也建议，对于行支架置入术并接受DAPT的ACS患者，应权衡缺血和出血风险，考虑在3~6个月后停用阿司匹林，留P2Y12受体抑制剂单药治疗（IIa，A）。最新的美国《冠状动脉血运重建指南》更是进一步将DAPT疗程首次缩短至1~3个月。