稳定性冠心病（SCAD）患者的抗栓治疗策略一直心血管界争论和讨论的焦点。众所周知，糖尿病是SCAD患者心血管事件的重要促发因素。糖尿病合并SCAD的抗栓治疗到底应何去何从？ESC 2019年会上发布的THEMIS-PCI研究结果为糖尿病合并SCAD患者的双抗延长治疗提供了依据。CIT 2020 Online第四期课程特设THEMIS和THEMIS-PCI研究精解专场，专门围绕SACD尤其是合并糖尿病者的抗栓治疗策略进行了深度探讨。现整理精彩内容以飻读者。
纵览指南与循证证据
中国医学科学院阜外医院袁晋青教授，首先介绍了SCVD的概念变迁。2019年ESC指南在2013年基础上，采用慢性冠脉综合征（CCS）的概念替代SCAD，涵盖了下述六类患者。
目前，CCS患者的双联抗血小板治疗(DAPT)最佳持续时间仍是临床争论的热点。概览相关证据可见，现实世界及荟萃分析结果表明，尽管第二代药物洗脱支架患者使用短期DAPT的支架内血栓形成风险并不增加，但心肌梗死及主要不良心血管事件(MACE)风险显著高于长期DAPT；延长DAPT时间可显著增加出血风险但并不影响死亡风险。由此尚难以确定到底短疗程好还是长疗程好，临床实践中可能还是应该更多坚持个体化，从患者特征、病变特征及操作水平三大层面进行危险分层，从而选择适宜的DAPT疗程。就患者水平而言，高出血/低缺血风险患者适合短期DAPT，高缺血风险患者适合长期DAPT。此外，疾病的临床表现是否存在ACS也会影响DAPT持续时间。与短期DAPT相比，长期DAPT可使SCAD而非ACS患者的出血风险及不良临床事件风险显著增加。就病变特征而言，病变部位、所应用的DES类型等均会影响DAPT时长。就操作水平而言，多个支架、支架重叠、长支架、小血管支架以及分叉病变双支架等均会影响DAPT时程。
总的来说，目前DAPT的最佳持续时间尚无明确定论。临床实践中确定DAPT持续时间应考虑患者、病变、支架等多方面因素，权衡获益/风险后首先根据指南明确最短持续时间，然后在此基础上根据患者的缺血/出血风险调整持续时间，并做好动态评估与调整。
深度解读研究设计与结果
哈尔滨医科大学第二附属医院侯静波教授强调，糖尿病是CCS患者心脑血管事件的重要促发因素。REACH研究发现，冠心病合并糖尿病患者的心血管复合终点事件发生率显著增加。但是，目前对于CCS合并糖尿病患者指南推荐单用低剂量阿司匹林进行二级预防，到底应如何进行DAPT延长尚无明确结论。
THEMIS研究从全球42个国家1315个中心入选19 220例患者，旨在评估伴心血管高危因素的2型糖尿病患者中替格瑞洛与安慰剂在预防心血管事件发生方面的差异。中位随访39.9个月发现，在合并糖尿病的SCAD患者中，与阿司匹林单药治疗相比，阿司匹林联合替格瑞洛治疗可减少心血管死亡、心肌梗死及卒中的主要终点（降低10%）；带来上述获益的同时会增加主要出血风险（1.32倍）。因此，对于出血风险低缺血风险高的患者中，采用阿司匹林联合替格瑞洛长期双抗策略可带来获益。
那么，面临10%的有效性终点获益和1.32倍的主要出血增加，对于大多数为中间状态的糖尿病合并冠心病患者，临床医生应如何选择？THEMIS-PCI这一预设亚组分析研究，对THEMIS研究中11 154例符合主要入选标准的、有经皮冠脉内介入治疗(PCI)史的患者进行了分析。中位随访3.3年发现，阿司匹林联合替格瑞洛治疗可使PCI亚组患者的MACE相对风险分降低15%，显著改善临床净获益（相对风险降低15%）且交互作用显著。其结果表明，在既往行PCI合并糖尿病的稳定型CAD患者中，阿司匹林联合替格瑞洛治疗能带来良好的净临床获益。因此，对于既往行PCI合并糖尿病、能耐受双抗治疗、高缺血风险低出血风险的患者，阿司匹林联合替格瑞洛治疗无疑是一种新的选择。
综上可见，长期DAPT治疗可带来明确的缺血获益，但会增加出血风险。临床实践中，关键是要筛选出那些具有高缺血风险且低出血风险的患者，还要动态评估患者缺血及出血风险。对于高缺血风险、低出血风险患者，DAPT治疗利大于弊。基于THEMIS研究及对THEMIS-PCI研究，糖尿病合并冠心病且既往行PCI的患者长期应用阿司匹林联合替格瑞洛治疗可获得良好的净获益。当然，是否其中的复杂PCI患者可获益更大，仍有待进一步研究确定。
客观剖析：看研究设计、辨临床意义
刘学波教授强调，THEMIS研究具有样本量大、入选患者来自多个中心涉及多种人群、严格遵守随机双盲对照试验流程、研究质量高、失访率低（近两万例患者仅失访10例）、质量管理好、随访时间长、患者基线用药符合规范等优点。当然，研究也存在一些缺陷，其中一个比较大的缺陷就是，研究早期替格瑞洛的用量为90 mg bid，后期调整为60 mg bid。不过，敏感性分析显示，上述剂量调整对研究结果无太大影响。此外，试验组中有9.7%的患者停药。不过，补充数据分析显示，停药与否对研究结果并无太大影响。
刘教授特别强调，研究入选的糖尿病患者定义非常规范，平均糖尿病病史达10年，服用1~2种降糖药物者占比达80%，但糖化血糖蛋白控制稳定。这无疑为未来相关研究糖尿病人群的入选指明了方向。
就研究主要终点而言，联合治疗可使其风险降低10%，主要归因于心肌梗死及卒中的减少。此外，非常令人意外的是，其对心源性死亡风险并无太大影响。这一点值得深思和进一步探索。另外，联合治疗每治疗138例患者才能预防1例主要终点事件，但每治疗93例患者即可导致1例主要出血事件。因此，总的来说，其并没能实现非常好的风险获益比，未能实现临床净获益。当然，对PCI亚组分析发现，联合治疗实现了临床净获益。
展望未来：CCS合并糖尿病患者抗栓治疗路在何方？
窦克非教授指出，虽然CCS合并糖尿病同心肌梗死患者一样是缺血高风险人群，但THEMIS并未发现CCS合并糖尿病患者可从DAPT治疗中获得净获益。不过，在有PCI病史的患者中，继续或延长DAPT则可降低缺血风险，且不增加出血风险。这提示，临床实践中DAPT治疗时选择合适的患者及平衡缺血、出血风险至关重要；还要关注患者的血小板功能及避免次生灾害。对于长期应用DAPT的患者，联用PPI可能有助于降低高出血风险者的消化道出血风险。
中国数据提示：应探索中国剂量
赵强教授现场展示了THEMIS-CHINA的数据。从结果来看，在中国患者亚组中，联合治疗组降低主要复合终点的HR=0.90，与全球结果一致。进一步分析发现，与接收过冠状动脉旁路移植术的患者相比，有PCI史的患者可从DAPT治疗中得到更多获益。不过，就出血风险而言，中国患者队列与全球队列相比，DAPT增加出血风险更显著（HR：4.36 vs. 2.32）。这提示，中国患者的出血风险更高。因此，未来我们有必要进一步探索适合中国患者的替格瑞洛剂量。
高润霖院士最后总结指出，SCAD并不能一刀切，CCS的定义有助于我们更客观地认识其本质。对于CCS患者，到底是应该延长还是缩短DAPT治疗？其实两种策略都值得学习。临床实践中，我们有必要对患者进行危险分层，平衡缺血及出血风险，进而选择合适的抗栓策略。