前言：有数据显示，70%以上的高血压患者需要两种或两种以上的降压药物联合治疗才能使血压达标。在《中国高血压防治指南（2018年修订版）》（以下简称“2018中国高血压指南”）中，β受体阻滞剂（BB）+钙通道阻滞剂（CCB）是推荐使用的优化联合治疗方案之一。为何这种治疗方案在中国受到青睐？10月19日，在2019中国高血压年会上，中国医学科学院阜外医院张宇清教授从高血压指南出发，就BB+CCB联合治疗的作用与优势进行了全面而深入的解析。
张宇清 中国医学科学院阜外医院
一、起始联合大势所趋，BB+CCB获指南推荐
2018中国高血压指南指出，血压≥160/100 mm Hg或高于目标血压20/10 mm Hg的高危患者，往往初始治疗即需要应用2种降压药物；如血压≥140/90 mm Hg，也可考虑初始小剂量联合降压药物治疗。在联合治疗方案中，BB+CCB是重要选择之一（图1）[1]。HOT研究显示，服用CCB的患者中，28%需要联合BB[2]。而HOT-CHINA研究证实，以CCB为基础的5步治疗方案降压效果满意，10周血压达标率为86.9%（PP人群）和79.1%（ITT人群）；10周达标患者中，采用第1步（CCB单药）和第2步（CCB+BB/ACEI）的患者占83.4%[3]。该结果支持中国高血压患者采用BB+CCB方案来提高达标率。
图1. 2018中国高血压指南推荐BB+CCB作为优化联合治疗方案
2017美国高血压指南[4]和2018欧洲高血压指南[5]均指出，伴多种合并症或临床情况的高血压患者可采取BB+CCB联合治疗。其中，2018欧洲高血压指南推荐，对于存在心绞痛、心肌梗死后、心衰或需控制心率的患者，BB可与任何其他种类降压药联合使用（Ⅰ类推荐，A级证据）[5]。
二、BB+CCB：三重作用机制，互补协同降压
胡大一教授等曾发文指出，确定联合治疗方案时应遵循以下原则：①所选每种药物均应具有肯定的降压作用；②每种药物均被证实可改善患者远期心血管预后；③选用作用机制不同的药物联合使用，不同药物之间的降压作用相加或协同，以保证其降压幅度明显超出单药治疗；④所选药物在药代动力学特性方面互补，以保证其降压作用平稳且持久；⑤不同药物之间的不良反应相互抵消，或至少不能重叠，以保证其良好的安全性和耐受性[6]。BB+CCB是临床常用的降压治疗方案，符合以上联合治疗方案选择原则。
HAPPEN研究显示，真实世界中，CCB是初始治疗时医生最常用的药物[7]。然而，CCB在强效降压的同时易引发反射性交感神经兴奋，从而导致心率增快、心肌耗氧增加。BB则可弥补CCB的这一缺陷，能够抑制交感神经过度激活，减慢心率，减少心肌耗氧。BB+CCB同时针对交感神经系统（SNS）、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和动脉血管系统，可抵消反射性交感神经兴奋、外周血管收缩，通过三重作用机制，协同降压（图2），实现“1+1>2”的效果，适合交感神经过度激活、心率加快的高血压患者。
图2. BB+CCB：三重作用机制，协同降压
Cochrane综述显示，在CCB的基础上加用BB可有效改善收缩压[8]。另有研究发现，与CCB的其他用药组合相比，CCB+BB均有与之相似的心血管事件（包括猝死、致死性或非致死性卒中、致死性或非致死性心肌梗死、因不稳定心绞痛住院、新发心衰、外周动脉疾病新发或恶化、肾脏事件）预防作用[9]。
三、比索洛尔+CCB：疗效确切，安全性好
比索洛尔是目前β1受体选择性最高的BB，β2/β1比率高达19.6[10]，给临床带来更多的心脏保护和更好的安全性。比索洛尔和CCB类药物通过不同的作用机制均有效降低血压，且作用机制互补，联合治疗可使血压进一步降低，适合作为联合治疗方案。在安全性方面，比索洛尔联合CCB类药物总体安全性良好，不良事件发生率低。对于高血压伴缺血性冠心病患者，比索洛尔联合CCB类药物治疗可使缺血发作次数减少54.8%（P<0.05）[11]。
2018年发表的《改善亚洲高血压患者管理的共识文件》[12]指出，使用短效或中效药物、用药剂量不足或者联合用药不足可能是导致亚洲人群清晨血压控制达标率低的主要原因，因此亚洲人群可考虑合理使用/睡前使用一定剂量的长效降压药物（通常采用足量并适当联合用药）。比索洛尔与氨氯地平的药代动力学特点相匹配，二者都是分子长效药物，半衰期分别达30~55 h和10~12 h，经肝脏代谢后个体间血药浓度的差异都很小，保证治疗方案持久平稳作用，适合相互间配伍。研究发现，在比索洛尔5 mg基础上加用氨氯地平5 mg，两周内血压得到显著改善；在氨氯地平5 mg基础上加用比索洛尔5 mg，较单用氨氯地平更快速且显著降低血压（图3）[13]。中国研究发现，与单用氨氯地平或比索洛尔相比，氨氯地平+比索洛尔的治疗有效率更高（97% vs. 77% vs. 77%，P均<0.05）[14]。
图3. 比索洛尔5 mg+氨氯地平5 mg显著降低血压
四、小结
起始联合治疗可让更多患者血压及早达标，实现更大的心血管获益，且获得众多权威指南一致推荐。BB+CCB是临床常用的有效降压治疗方案，指南推荐其作为优化联合治疗方案，尤其对于伴特殊合并症的患者可实现更多获益。比索洛尔与氨氯地平均为分子长效制剂，更适合配伍治疗，在显著提高降压达标率的同时，安全性更好，二者联合可能是最佳的BB+CCB治疗药物选择。
参考文献
1. 中国高血压防治指南(2018年修订版). 中国心血管杂志. 2019; 24(1): 1-46.
2. Hansson L， et al. Lancet. 1998; 351(9118): 1755-1762.
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4. Whelton PK， Hypertension. 2018; 71(6): e13-e115.
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13. Shirure PA， et al. Int J Med Res Health Sci. 2012; 1: 13-19.
14. 李正荣， 等. 中国实用医刊. 2013; 40(3): 76-77.