编者按：关于急性冠状动脉综合征（ACS）患者双联抗血小板治疗（DAPT）中P2Y12受体抑制剂的选择，最新欧美指南推荐替格瑞洛优于氯吡格雷。而在真实世界中遵循该指南推荐的ACS患者预后是否有所改善？本届ESC上公布的CHANGE DAPT研究结果令人惊讶：在应用新一代药物洗脱支架（DES）的ACS患者中，DAPT方案由氯吡格雷转换为替格瑞洛治疗1年后，与接受氯吡格雷治疗者相比，其净不良临床和脑血管事件(NACCE)以及大出血风险均显著增加！这无疑对现行欧洲指南推荐的DAPT方案提出了严重挑战，这种巨大差异的背后原因值得进一步深思和探究。

    研究背景和目的

    最新欧洲指南对DAPT方案中替格瑞洛的优先推荐主要是基于PLATO研究数据。但PLATO研究入选患者中有35%没有接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI），接受了PCI的患者中60%以上应用裸金属支架，而其余患者则应用的老一代药物洗脱支架[Wallentin et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57]。这与目前真实世界中的ACS治疗情况存在明显差异。为此，荷兰Medisch Spectrum Twente医院Paolo Zocca及其同事开展了一项观察性研究（CHANGE DATP，NCT03197298 ），在应用新一代DES的ACS患者中评估了DAPT治疗方案按指南推荐从氯吡格雷转换为替格瑞洛治疗1年的临床预后。

    研究方法

    这是一项研究者发起、前瞻性、真实世界研究，纳入2062例接受新一代DES的连续PCI患者。DAPT方案的更换以2014年5月1日为分界点，在此之前以氯吡格雷为主（n=1009），在此之后以替格瑞洛为主（n=1035）。主要终点为随访1年后净不良临床和脑血管事件[全因死亡、任何心肌梗死、卒中或大出血（BARC 3型或5型和/或TIMI大出血）]。

    研究结果

    1年随访率高达99.3%。结果显示，随访1年后，替格瑞洛组主要终点（NACCE）发生率显著高于氯吡格雷组（7.8% vs. 5.1%），倾向性评分校正后的HR为1.75（95% CI：1.20~2.55，P=0.003）（图1）。对主要终点的单独成分进行分析发现，替格瑞洛组NACCE风险升高主要源自大出血风险显著增加（2.7% vs. 1.2%），倾向性评分校正后的HR为2.75（95% CI：1.34~5.61，P=0.01）（图2）。灵敏度分析证实，在倾向性评分校正后，替格瑞洛组大出血的1年累计发生率显著高于氯吡格雷组（2.7% vs. 1.1%，P=0.01）。两组在心脏性死亡、心肌梗死或卒中风险以及支架血栓风险方面无差异。

  图1. 主要终点：替格瑞洛NACCE风险显著高于氯吡格雷

    图2. 替格瑞洛大出血风险显著高于氯吡格雷

    研究结论及讨论

    CHANGE DATP研究得出结论，与以氯吡格雷为主的DAPT治疗期间相比，以替格瑞洛为主的DAPT治疗期间ACS/PCI患者净临床和脑血管不良事件风险显著升高，且未观察到缺血性事件风险的降低。这是第一项评估指南推荐的DAPT方案变化对真实世界中患者预后影响的研究，且该研究中所有ACS患者均接受新一代DES的PCI治疗。结果出乎意料，在遵循欧洲指南推荐转换为更强效的P2Y12受体抑制剂治疗后，患者预后不仅没有改善，反而更加恶化。这样的结果令人警觉，也促使我们对相关循证医学证据进行反思和深入分析。

    实际上，2017年新发表的TOPIC研究也得出了与本研究相一致的结果。这项法国临床随机对照研究显示，ACS后1个月时患者由新型P2Y12受体抑制剂+阿司匹林治疗转换为氯吡格雷+阿司匹林治疗1年可使主要终点（死亡、紧急血运重建、卒中、BARC出血≥2）风险显著下降52%（P<0.01），且该获益主要源自出血风险的显著降低，幅度达70%（P<0.01），同时不增加缺血风险[Cuisset T， et al. Eur Heart J. 2017 May 16. doi:10.1093/eurheartj/ehx175.]。这与CHANGE DATP研究结果高度一致，令人质疑新型P2Y12受体抑制剂的有效性和安全性是否真的优于氯吡格雷？

    PLATO研究是支持替格瑞洛优于氯吡格雷的最主要循证医学证据，此外瑞典大规模注册研究SWEDEHEART也取得了与PLATO研究相似的结果。但对SWEDEHEART研究进一步分析发现，该研究中替格瑞洛组出血和死亡低风险的患者比例更高，且接受血管造影和PCI治疗的患者也更多，这些因素均有可能会对预后产生影响，导致结果更有利于替格瑞洛[Sahlén et al. Eur Heart J 2016; 37:3335-3342，Sahlén et al. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2016;2:5-12]。

    CHANGE DATP研究和TOPIC研究均显示，大出血风险增加是导致替格瑞洛不良预后的主要因素。尤其值得注意的是，在CHANGE DATP研究中，替格瑞洛组患者更多接受经桡动脉PCI（44.6% vs. 17.7%，P<0.001），更少使用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂（24.7% vs. 43.7%，P<0.001），质子泵抑制剂（PPI）的使用率也更高（55.1% vs. 42.6%，P<0.001），以上三个因素均可有助于降低出血风险，但尽管如此，替格瑞洛组大出血风险仍显著高于氯吡格雷组，这提示大出血风险可能是替格瑞洛的一个重要安全性问题。

    最后，我们应注意到，由于CHANGE DATP研究入选患者均为接受了PCI的ACS患者， 因此该结果不能推广至所有ACS患者、尤其是那些没有接受PCI的患者。尽管如此，该真实世界研究结果仍为我们探索不同DAPT方案之间的优劣提供了重要证据。从目前证据来看，关于DAPT治疗中P2Y12受体抑制剂的选择仍需谨慎，新版欧洲指南推荐的优选替格瑞洛方案仍有待商榷。