Harrington：我是Bob Harrington，2014年1月份时，我和我的朋友和同事Mike讨论了未来12个月内心血管领域将出现哪些热点。一年过去了，我认为再次邀请Mike就我们当初预测哪些令人感兴趣和重要的话题实际表现进行交流，现在是很好的机会。现在回想起来，我们当初绝大部分预测非常准确，当然也有失误，包括1月份在预料之内但之后未能成功的方面。总之，这是心血管医药学领域很有趣且令人兴奋的一年。有很多新进展可能需要我们将其整合入患者护理中。很多是关于应如何做得更好以使临床研究向前发展，包括一些临床研究方法学。
Mike Gibson是哈佛医学院教授，也是波士顿贝斯以色列女执事医疗中心繁忙且积极的介入心脏病学家，同时为WikiDoc网站及PERFUSE研究小组的创立者，伫立于心血管医学和科学的前沿。非常感谢Mike能参与这次交流。
Gibson：谢谢Bob邀请我再次光顾于此。
再谈DAPT
Harrington：Mike，让我们回过头来看看过去做了些什么，学到了什么，有哪些新发现？首先从上次最初提到的双联抗血小板治疗（DAPT）说起。在近期结束的AHA年会上，我们看到一系列试图回答抗血小板治疗时长问题的临床试验公布，包括期待已久的DAPT试验。今年我们从中学到了什么？
Gibson：我认为，介入治疗领域将DAPT时长从1年降至6个月甚至3个月的原因在于支架内血栓形成越来越少。不论规模很小或适中的随机试验，均提示了延长治疗并无额外获益，且出血风险增加。因此，介入治疗领域倾向于缩短DAPT时长，但这项研究采用了延长治疗长达1年的策略，并发现能为患者带来获益。介入心脏病学家并没有作好听到这一消息的准备。作为介入心脏病学家，我们希望将支架植入患者体内之后就完成了工作，很多人担心某些患者植入支架后还需接受长期DAPT。
Harrington：从DAPT试验中我发现，我们有责任去考虑二级预防，因为植入了支架，可能有其他事件需预防。
Gibson：我们经常谈到处理支架，但有全身动脉粥样硬化的患者却依附于植入的支架。55%的心肌梗死（MI）并不是发生于支架区域。我们有更好的支架是肯定的，但对于前降支的微小病变几乎不起作用。
Harrington：那也是我认为更有趣的一个发现。
Gibson：你所说的我们需进行二级预防完全正确。患者担心出血，但并无过多的致死性出血。有时会有大出血，但这并不是继续DAPT的障碍。
Harrington：现在研究者和评论者共同发现的问题是，这是一个经过选择的患者群体。达尔文选择在很多方面是适用的，受试者不得不经过1年治疗后未出现严重问题且愿意接受随机分组。在他们接受将近1年治疗后，研究者将如何对这些患者进行治疗？
Gibson：我认为你触及了问题关键。那些患者已接受了1年的出血压力测试，有大量患者在应用1年时未发生出血。这是需要记住的非常重要的一点，但我认为没有人会否认应该根据出血/获益比为患者个体化治疗。如果你权衡危险因素、解剖特点或手术并发症后认为这是高危患者，且缺血风险超过出血风险，我们都同意最好应对其进行DAPT或更积极的二级预防。
Harrington：简单地说，这种治疗有增加非心血管死亡趋势，这是预料之外的，AHA年会上有大量报道并引起广泛关注。你在临床中会考虑到这些吗？
Gibson：我认为基线时癌症的不均衡也导致了表现为非心血管死亡的增加。但我想强调的是，这并不能归因于心血管死亡，也不是出血所致。我不认为这些数据支持那些药物会导致癌症。很多年前的CARE研究中关于一些降脂药物有这种发现，也是由于风险的不平衡所致。现在又发生这种情况，我认为这不能阻止人们接受二级预防。其他试验也将强调这种相同问题，例如PEGASUS试验使用替格瑞洛作为长期二级预防，COMPASS试验使用Ⅹa因子抑制剂利伐沙班用于二级预防。你会发现将有更多人关注这一问题。
Harrington：需称赞研究者的是，当他们观察到晚期死亡率时，会继续对该领域中其他可获得的所有资源数据进行非常好的荟萃分析，并同期发表。在总体数据中，并无增加非心血管死亡的提示。
Gibson：在所有结果公布的同时也公布那些数据非常好，有助于回答结果中的问题。
随机注册：向瑞典学习
Harrington：将试验之外的数据引入以支持或反驳你在该研究中所观察的结果即为外部验证。Mike，提到试验时，我想到的另一个话题是注册中的随机试验。在这方面，我们引以为傲的有Stefan James、Lars Wallentin和其他瑞典同行将随机化引入瑞典经皮冠状动脉介入注册中。今年没有新的试验，但这是个热点话题，很多人希望能继续看到新发现。
Gibson：未来就应这样。能够回答关键问题，就像他们在TASTE试验中所做的，仅花费60万美元--相当于其他研究中的一小部分费用--却真正改变了这一领域。再次祝贺瑞典冠状动脉造影和血管成形注册（SCAAR）团队能做到这点。这是了不起的成就。
Harrington：每次我聆听Stefan或Lars的报告，他们为我们展示瑞典正在开展的一系列试验，能回答我们都有的很常见问题，如心肌梗死时氧疗是否有害。我们在AHA年会上看到了一些初步结果，这些都很有挑战性，非常庆幸瑞典专家正在做一项大型试验试图提供临床结局数据。
Gibson：已有一些小规模或规模适中的试验均显示氧疗有害，若能得到更确切答案将非常好。另一常见问题是关于吗啡。有规模适中的试验显示了吗啡影响吸收和血小板抑制，我也很期待这方面能得到更多研究。这两方面是STEMI时每个人都关注的，我们非常需要获得数据能支持已存在数十年的医疗模式。
Harrington：以更少的花费更快的开展试验至关重要。我们的同事Rob Califf正在致力于推进PCORnet，并与国立卫生研究院（NIH）和以患者为中心的预后研究所（PCORI）合作，观察使用电子健康档案进行大型务实试验的效果。首项将要完成的试验--可能我们知道这个问题的答案--是关于稳定性冠心病患者应用阿司匹林的最佳剂量。这已造成巨大影响。使用81 mg、162 mg还是325 mg？我们并不知道而且存在了这么多年来，似乎令人惊讶。预防缺血事件和引起出血事件的平衡点是什么？这方面有很多问题。
Gibson：患者必须同意吗？初级保健医生是否知道你在处理他们的患者？你如何处理这些问题？
Harrington：这是很好的问题。关于阿司匹林剂量的科学问题还有：糖尿病和非糖尿病患者使用剂量是否一样？肠溶衣剂型效果如何？是怎样改变阿司匹林的药代动力学/药效学（PK/PD）的？如何在对类似这种研究中的患者进行处理也关乎道德和技术问题。如何进行随访？如果应用大型健康系统电子健康档案数据，是否需要每个医生参加，或者登录系统并告知是否愿意参加？我认为未来几个月需要处理这个问题。
IMPROVE-IT
Harrington：Mike，让我们谈谈血脂，今年有大量重大新闻。你和我都间接参与了IMPROVE-IT试验，你是波士顿研究小组成员之一，我是杜克临床研究所（DCRI）的前任主任。TIMI和DCRI研究组在过去8~9年开展了这项研究。我们最终在今年AHA年会上看到了结果公布。对最该研究评论最好的专家之一是Califf。结果公布时我和他坐在一起，他说，“在我中年的时候，IMPROVE-IT启动，现在我已经老了。”也有一些教训。PCSK9抑制剂相关工作仍令人激动不已。还有高密度脂蛋白（HDL）外流和升高HDL-C的潜在意义。让我们依次来说。IMPROVE-IT--依折麦布--你从中获得哪些信息？
Gibson：我认为今年会议上既谈到了低密度脂蛋白（LDL）学说，也提到了HDL学说。IMPROVE-IT证实了LDL学说。不论采取何种方法，越低越好。因为他汀已被证实有多效性，而该研究显示了非他汀机制也有效。我们已知道瑞舒伐他汀可减少静脉血栓形成。降脂与止血系统的某些关联可能能够提供获益。但这项研究显示使用替代机制降低LDL-C同样有益。LDL-C的下降和预后呈线性相关，当达到目标范围30~40 mg/dl时，是否仍呈线性相关？还是在非常低的水平时出现曲线反应？PCSK9抑制剂试验将要告诉我们那些信息。我认为这是对PCSK9抑制剂类药物的一剂强心剂。他们已开展大规模试验检测预后，我们对结果非常期待。
还有一个一直存在的问题是，LDL-C非常低的情况下是否会带来神经认知问题？我并没有发现有大型研究数据支持这一点，遗传学也未证实。有些患者因为遗传异常导致其LDL-C水平非常低（PCSK9作为靶标被发现），此类患者并无神经认知问题。我认为在这方面应该没问题。
我们使用第一代抗体方法观察PCSK9抑制剂相关问题。第二代可能会使用 RNA干扰技术阻断其产生而非吸收产生过多。我很期待第三代口服制剂的出现。提到指南，我认为有大量证据支持对指南重新审视，现在我们发现胆固醇水平不能过高也不能过低。
Harrington：你总结的非常好。让我很兴奋的信息是低水平看似更好。Chris Cannon 幻灯展示了关于胆固醇试验者合作组既往研究中建立的假说，预测如果LDL降幅越大，临床事件改善越明显。IMPROVE-IT试验中恰恰证实了这点。非他汀药物发展也非常不错。他汀可能有大量的非LDL作用，但LDL-C的降低似乎驱动了大部分临床结局获益。让我们谈谈另一方面，HDL外流。
HDL学说：仍未过时
Gibson：HDL学说轰动一时，但它有点像马克吐温所说，“关于我的死亡报道有夸大之嫌”。为证实这种学说的正确性，你必须在正确时间有正确药物用于正确患者。我认为关于HDL治疗有一些错误的药物。其中很多药物有副作用--升高血压、损害糖耐量--这抵消了任何获益。我认为错误的剂量可解释这种制剂的部分问题。我们选择了错误的患者--HDL-C水平中度~40 mg/dl者。而基线时20~30 mg/dl的患者中显示有获益。最后，错误的时间。很多相关试验将这类药物用于合理的二级预防策略，但可能需将其用于急性冠状动脉综合征（ACS）后早期，目前正在进行的研究关注了这点。
AHA年会上展示的相关重要发现是无论HDL-C水平或HDL颗粒大小如何，HDL功能确实与长期心血管预后有关。我要祝贺Dallas 研究小组，他们将放射性标记的胆固醇注入巨噬细胞中，然后将这些巨噬细胞注射入患者的血液中观察有多少放射性胆固醇显现，这是所谓的“胆固醇外流”。他们发现从巨噬细胞中流出的胆固醇是长期心血管预后非常强大的预测因子。这为HDL学说注入新鲜空气，提示从关注HDL数目转变至更多关注HDL功能可能是最重要的。Bob，你和我牵头的AEGIS试验将会把人HDL注入ACS患者体内，观察是否能引起HDL外流或胆固醇外流。
Harrington：当早期升高HDL-C的试验失败时，尤其使用了胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂，有人说，“HDL学说是不正确的”。幸运的是，现在有一些试验数据为我们带来了希望，非常令人兴奋。
肾脏去神经术：良莠不分，一起抛弃？
Harrington：Mike，让我们接下来谈论两个话题：肾脏去神经术和Ⅹa因子抑制剂。 在今年初我们得知肾脏去神经术结果并非阳性，没有达到主要终点，但未能看到数据。现在我们已看到数据，并非仅仅不是阳性，而是啥都没有。虽然降压幅度和预期一样，但总体降压效果与安慰剂相比没有差异。
Gibson：一项试验结果可以为阴性，但并不意味着这个理念或学说是阴性的。有大量外科数据显示手术去神经确实可降低血压。那些使用的是第一代器械，许多公司正在研发传输能量更好的技术--更深、圆周式、大量不同的方式，可能会证实更有效。
Harrington：因此，你并没有“将婴儿与洗澡水一起倒掉”？
Gibson：还没有，让我们拭目以待这种理念是否正确。
Harrington：我同意这种理念和你的评论。
Ⅹa因子抑制剂
Harrington：今年另一个兴奋领域是关于Ⅹa因子抑制剂--替代长期口服维生素K拮抗剂。已有大量试验显示良好结果。最新一项研究是关于依度沙班，今年提交了FDA审批。那些数据和其他试验一致。我们还需要了解Ⅹa因子抑制剂的哪些方面？在房颤治疗中，它们确实可作为口服维生素K拮抗剂的可行替代选择。但仍需在ACS后或作为二级预防用药相关研究中全面评估。您如何看待Ⅹa因子抑制剂的应用前景？
Gibson：作为同一类药物，与华法林相比，它们几乎使颅内出血（ICH）发生率降低一半。荟萃分析显示，此类药物可使死亡率降低10%。我认为这种药物确实可改善治疗效果。我们从依度沙班在FDA的审批过程中获知其难以置信的剂量敏感性。若剂量过大，会发生出血；若剂量不足，在正常肾功能患者中使用也将增加缺血事件，如缺血性卒中。我非常赞同FDA仔细的工作。他们将ICH从缺血性卒中中分出来观察这种平衡。令人瞠目的是，依度沙班在正常肾功能患者中的缺血事件发生概率增加1.37倍，虽然它比华法林更安全，但我们可能会为缺血事件付出代价。我们必须使用正确剂量，肾脏清除率非常关键。目前正在研发中的一种Ⅹa因子抑制剂--贝曲西班，有7%的肾脏清除率，可能其剂量效应会好一些。
在患病人群中检测此类药物的作用，有一项名为MARINER的新试验正在进行，观察利伐沙班在医学患病人群中的作用。他们选择了正确人群，但剂量可能有些高，我们期待其结果的发布。你和我共同牵头的一项关于贝曲西班的APEX研究也是在医学患病人群中进行。在这项研究中，我们通过D-二聚体检测确定高危患者，观察药物的有效性和安全性。使用D-二聚体检测确定高危患者可能会改变静脉血栓栓塞的诊疗路径。
最后，我们将会看到不少于3项正在进行的研究纳入的是伴有ACS和房颤的患者。大约10%的患者同时患有这两种疾病，处于极高危。在ACS的二级预防中，我们从包含阿司匹林、1种噻吩并吡啶和1种Ⅹa因子抑制剂的三联疗法转向试验中使用的双联疗法。去掉了阿司匹林，仅使用1种Ⅹa因子抑制剂和1种噻吩并吡啶，以使出血最小化。
另外，逆转剂也令人非常兴奋。Andexanet与Ⅹa因子抑制剂十分相似，但不激活Ⅹa因子，它与血流中的药物结合，并逆转那些药物的PK/PD。使用新型口服抗凝药（NOACs）的担忧之一是出血，但使用这种逆转剂可能会增强患者使用NOACs的信心。
Harrington：你说到了Ⅹa因子抑制剂的关键问题。我对有更好的量身定制的抗血小板/抗凝复合物十分兴奋。从心血管医学历史来看，联合抗栓治疗似乎优于单药治疗。但寻找正确的组合非常重要。我也对逆转剂感到兴奋。AHA年会上，我们看到了许多不同逆转方法。因此请继续关注。
Mike，我们快速浏览了2014年的大量数据。希望大家能认为这些信息有所帮助，并感兴趣。
Medscape， December 16， 2014