房颤患者随访研究显示5年中风的发生率高达近20%，如何预防或减少因房颤而引发的脑卒中已经成为心血管病研究领域的热点课题。目前的主要治疗和预防措施包括口服抗凝药物、射频消融以及左心耳的介入封堵和外科手术治疗。近年来对这些措施的临床和基础研究均取得了一定的进展，本文就干预左心耳的研究作简要的介绍。
一、左心耳封堵的必要性
    房颤是一种临床上最为常见的心律失常，患病人数众多，同时其发病率随年龄增高【1】，在美国，约有300万房颤患者，预计至2050年该数字可上升至1600万【2】。2008年对中国房颤流行病学研究的结果进行更正后认为我国30岁以上人群房颤患病率为0.65%，总数约420万，且上升趋势明显【3】。
    根据Framingham研究结果，非瓣膜病性房颤引起卒中的风险较正常人群高5倍，而瓣膜病性房颤其卒中风险更是高出常人17.6倍。因房颤导致的卒中其栓子大多来自于左心耳，左心耳特殊的解剖结构导致其内血流滞缓容易形成血栓【4-6】，临床资料统计显示大约50％的房性血栓源自左心耳，因而预防栓塞事件成为房颤治疗的重要方面。
    长期以来，华法林一直是房颤抗凝治疗的基石，然而由于华法林的治疗窗口（INR 2.0-3.0)较窄，其药理作用容易受许多因素的影响，如药物、食物，且服药期间需频繁的监测INR，调整剂量。因此，患者口服华法林的耐受性、依从性差，SPORTIF 试验认为在使用华法林的病人中，仅有60%的病人达到标准的INR，更为重要的是华法林带来的出血并发症也使其临床使用率偏低，未能起到很好的预防卒中作用。近年来，一些新型的抗凝药如维生素K环氧化物还原酶抑制剂Tecarfarin；Xa因子直接抑制剂阿哌沙班（apixaban）、利伐沙班（rivaroxaban）；直接凝血酶抑制剂达比加群（Dabigatran）逐步面世，虽然这些新的抗凝药与传统的华法林相比，无需定期检测INR，半衰期短，与食物、药物相互作用少，但出血并发症的发生率仍较高。
    由于左心耳是血栓形成的主要部位，在对风湿性瓣膜病尤其是二尖瓣狭窄患者施行瓣膜置换或成形术的同时切除左心耳可使卒中的发生率降低。目前的外科左心耳手术治疗分为经胸直视下切除/结扎左心耳，以及经胸腔镜切除/结扎和应用封堵材料经心耳穿刺封堵左心耳【7】。随着介入治疗技术及器械的发展，2002年Sievert等，最先给不适合长期抗凝治疗并有脑卒中高危风险的慢性房颤患者置入PLAATO封堵器，术后1个月经食管内心脏超声随访证实封堵器无移位、破损，其心房面光滑，无血栓形成。这提示，经导管置入左心耳封堵器可行，可以作为封堵左心耳从而减少血栓形成的一种方式【8】。
二、左心耳解剖形态学和左心耳血栓影像学的研究进展
    左心耳是心脏在胚胎时期原始左心房的残余附属结构，耳缘有锯齿状切迹，其内有梳状肌及肌小梁，表面不光滑，这也是容易在左心耳内形成血栓的基础，近年来许多专家对左心耳的形态学进行了大量的研究，这些研究成果不仅可以更好的对左心耳内血栓做出诊断，同时由于更为详细地了解了左心耳应用解剖结构，从而可以更好地对左心耳外科封堵或介入封堵治疗做指导。Su等人在2008年报道了采用灌注方法制作左心耳铸型标本，显示左心耳为卵圆形，左上肺静脉和二尖瓣距左心耳开口的距离分别为11.1mm和10.7mm，因此在封堵左心耳时上述结构很容易被影响【9】。
    超声心动图一般选择心底短轴和左室长轴切面来显示左心耳结构，然而在这两个切面显示左心耳内的血栓较为困难，有时可能仅提示左心耳内云雾状回声，仅从某一切面观察，可能把正常的分叶、分隔左肺上静脉与左心耳的膜状或嵴状组织或者梳状肌误认为血栓。而多平面经食道超声心动图能清晰观察左心耳内发达的梳状肌，并能与血栓作出可靠的鉴别诊断。目前广泛开展的彩色TDI和造影剂显影以及三维超声心动图可以较好地测量左心耳的容量并对其收缩功能做出评价【10】。
    多层螺旋CT因其具有较好的时间和空间分辨率，特别是目前前瞻性的心电门控技术的应用，该检查手段也在心房颤动患者左心耳内血栓的评价中得以应用。国外有研究结果显示，与食道超声心动图相比，心脏CT造影二期延迟增强扫描诊断左心耳血栓的灵敏性、特异性、阳性率和阴性率分别为100%、98%、93% 和100%【11】。除此之外，螺旋CT包括双源CT同时可对心脏的左房形态、肺静脉口直径和分布等做出准确评价 。
    增强MRI也可用于显示左心耳内小血栓与血流淤滞的情况，国外的研究显示，血流淤滞时，增强MRI可以发现左心房内血流信号相对增强，高密度的团块与左心房壁及左心室壁均有一个相类似的高回声信号。若应用3-DR序列，其信号强度会明显增强，从而更能成功的分辨出左心房血栓【12】。
三、外科手术闭塞左心耳的效果评价
    TCT2010会议上，Itzhak Kronzon教授认为目前针对闭塞左心耳的两种的外科技术（闭塞术采用缝合或钉合、切除术包括切除和缝合或钉合）经常会出现术后左心耳闭塞不完全【13】。在早期小规模系列研究中，术后TEE显示36%患者不完全闭塞，其中25%患者仍可能发生血栓事件，因为即使在闭塞术成功后，左心耳空隙血流或缝线处通过血流还可能产生凝血块，进而引发卒中。在 Cleveland Clinic研究中，切除是最成功的方法（失败率为23%），钉合闭塞成功率最低。Kanderian在2008年的研究中发现137例行外科闭塞术的患者，术后经TEE证实的未完全闭塞率高达60%，切除、钉合和缝合三种术式比较，切除术的闭塞率最高，术后残余心耳组织引起的血栓发生率最低【14】。
    2005年公布的LAAOS研究是一项在行CABG手术的卒中高危患者中同时行左心耳闭塞术的随机研究，纳入了77例患者，分为外科缝合组和使用钉合器闭合组，结果显示CABG术同时行左心耳闭塞术安全可行，其中钉合器组的闭合率更高【15】。随着器械研究的进步，新型左心耳闭合夹的使用更是提高了外科手术闭塞左心耳的效果。如Epitek装置是一种设计经胸腔镜，从剑突下进入心包腔，对左心耳进行套扎后进行切除的装置。2010年瑞典专家发明了新型的闭合夹， 经心外膜表面进行左心耳闭合，术中34例患者全部安置成功，无相关并发症发生，术后三个月的随访未见左心耳血栓或卒中事件发生【16】。
四、经导管左心耳封堵的研究现状
    经导管左心耳封堵治疗应用于人体最早开始于2001年8月，欧美多家中心使用PLATTO装置进行左心耳封堵，2002年sievert教授报道采用该装置封堵15例患者的左心耳，成功率达到了100%。2005年mayo医学中心又牵头了使用WATCHMAN装置进行左心耳封堵的研究，即PROTECK-AF研究，PROTECT AF 试验是一项比较WATCHMAN 器械与华法令的随机、对照、统计学有效性研究，2009年8月，《Lancet》杂志公布了该研究结果，封堵治疗组的主要有效终点事件发生率和主要安全终点事件发生率均低于华法林组，有统计学意义【17】。也有国外报道采用Amplatzer房间隔缺损封堵器进行左心耳封堵，但该装置毕竟不是专为左心耳设计，缺乏固定装置。国内2004年马长生教授尝试应用Amplatzer封堵器封闭左心耳，但术中该装置滑出左心耳，未能成功封堵左心耳。其他的新型装置还包括镍钛合金的coherex封堵器、AGA公司的心脏塞（ACP装置），Amplatzer心脏塞是一个与伞形圆盘相连的远端塞体，在X光透视下它能多次重新定位，Amplatzer首次人体注册研究已经入选43例患者，置入成功率是96.4%，24小时内发生的几种并发症包括严重心包积液或者心包填塞（3.5%）、器械栓塞（1.4）、卒中（2.1%）【18】。随着材料科学的进步，可吸收的左心耳封堵器也在研究之中。国内在左心耳封堵治疗方面也有相应的研究器械问世，2006年我院设计了草帽形的左心耳封堵器，南京医科大学孔祥清教授也研发了新型可自动固定的左心耳封堵器，并均完成了动物实验【19】。
    虽然经导管左心耳封堵的应用逐年增加，其相关的手术并发症及不良事件也有较多报道，人们开始关注这项技术的安全性问题，同时，这项技术相对复杂，需要进行房间隔穿刺，操作者需要进行严格技术培训并通过学习曲线。PROTECT-AF研究结果显示，即使是在大的医学中心、由有经验的介入治疗医生进行手术，手术相关的严重并发症发生率仍高达12.3%，并发症包括心包积液、气体栓塞、封堵器脱落、房室传导阻滞、瓣膜受损等。尤其是在左心耳置入封堵器之后仍有卒中事件发生，如一项关于PLATTO装置在欧洲的研究显示，左心耳封堵术后仍有2.3%的卒中发生率【20】。对此现象的一种可能的解释是在左心耳封堵器置入之后的近期，封堵器表面尚未完全内皮化时仍可能在封堵器的表面形成血栓引发卒中【21】。此外，在PROTECT-AF研究中发现有30例患者在其置入封堵器后左心耳仍可见到血流，这也可能是术后未能完全避免卒中的原因。然而，正如PROTECT-AF的结果所提示的，Watchman组心血管性死亡、卒中或体循环栓塞事件与单用华法林有等同作用，虽然所有卒中（缺血性和出血性）组间无差异，但出血性卒中则显著减少，这些均说明在排除了早期并发症外，经导管封堵左心耳这项技术安全、有效，可以获得与华法林治疗同样的疗效。
五、展望
    经导管介入因相对简单易行、创伤小，正逐渐成为研究的热点，但其早期并发症的发生率较高，明显影响其总体疗效。通过不断改进封堵装置、严格技术培训，提高操作技术降低介入疗法的早期并发症，将明显显现出其有效的治疗作用。封堵治疗成功的患者，绝大部分可以停用华法林。因此，左心耳封堵技术可为不适于接受华法令治疗的非瓣膜性房颤病人提供一种安全有效的治疗选择。外科手术仍需要总结成功和失败的经验，不断改进手术方式，提高完全闭合率，避免遗留结扎<